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Consultar: Programa de Pós-Graduação em Química

Título [PT]: Síntese, atividade antitumoral e antimicrobiana de novos derivados 3-[2-tioxo-3- (alquilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-5-IL] -β- carbolínicos-1-fenilssubstituídos
Autor(es): Franciele Cristina Savariz
Palavras-chave [PT]:

β-carbolinas, Bases de Mannich. Atividade antitumoral. Atividade antimicrobiana. Anticâncer. Antitumor. Câncer. Síntese orgânica. Alcalóides. Indol. Brasil.

β-carboline. Mannich bases. Antitumoral and antimicrobial activity. Brazil.

Maria Helena Sarragiotto [Orientador] - UEM Regina Aparecida Correia Gonçalves - UEM Maurício Ferreira da Rosa - UNIOESTE

Resumo: Alcalóides β-carbolínicos apresentam um amplo espectro de propriedades biológicas e farmacológicas, dentre elas, atividade antimicrobiana, antiviral e antitumoral. Diversas pesquisas têm sido desenvolvidas para a obtenção de derivados β-carbolínicos com diferentes substituintes, principalmente nas posições-1 e 3 do anel β-carbolínico, visando um estudo de relação estrutura/atividade. Estudos anteriormente realizados por nosso grupo de pesquisa com esta classe de compostos mostraram que β-carbolinas contendo a unidade 2-tioxo- 1,3,4-oxadiazol na posição-3 e o grupo fenilssubstituído na posição-1 apresentaram potente atividade antitumoral e antimicrobiana. Com base em dados da literatura que descrevem o incremento da atividade farmacológica de bases de Mannich derivadas de oxadiazóis, e visando a estudos de relação estrutura-atividade, propusemos a síntese e avaliação da atividade de bases de Mannich derivadas das tio-oxadiazolil-β-carbolinas anteriormente estudadas. Assim, o presente trabalho teve como objetivo a síntese e avaliação da atividade antitumoral e antimicrobiana de novas β-carbolinas1-fenilssubsituídas com a unidade 2-tioxo-3-(alquilaminometil)-1,3,4-oxadiazol- 5-il na posição-3 da β-carbolina. Os compostos 3-carbometóxi-β-carbolínicos (21 a-c), intermediários chaves da rota sintética, foram preparados pela reação de condensação do éster metílico do L-triptofano com os aldeídos aromáticos benzaldeído, m-nitrobenzaldeído e p-dimetilaminobenzaldeído, via reação de Pictet-Spengler catalisada por ácido, seguida pela oxidação com enxofre, em xileno. A reação de substituição nucleofílica dos intermediários 21 a-c com hidrazina hidratada forneceu os derivados β-carbolina-3-carboidrazidas (22 a-c). A reação de adição nucleofílica de (22 a-c) com dissulfeto de carbono forneceu os compostos 3-(2"-tioxo-1",3",4"-oxadiazolil-5"-il)-β-carbolínicos-1- fenilssubstituídos (23 a-c). Os derivados 23 a-c, foram então submetidos à reação de condensação de Mannich com as aminas primárias isopropilamina, butilamina, cicloexilamina, benzilamina e as aminas secundárias pirrolidina e morfolina, em presença de formaldeído, para a obtenção das respectivas bases de Mannich, os derivados inéditos 3-[2"-tioxo-3"-(alquilaminometil)-1",3",4"- oxadiazol-5"-il]-β-carbolínicos (24 - 29 a-c). As estruturas dos compostos sintetizados foram confirmadas com base na análise dos dados espectroscópicos de IV, EM, RMN 1H e 13C/DEPT e de técnicas bidimensionais de RMN (COSY e HMQC). Os compostos 23 a-c e 24 - 29 (a-c) foram submetidos à avaliação da atividade antitumoral frente a culturas de células tumorais de melanoma (UACC-62), mama (MCF7), ovário resistente (NCI/ADR), rim (786-0), pulmão (NCI-460), próstata (PCO-3), ovário (OVCAR) e cólon (HT29). Estes compostos também foram avaliados quanto a atividade antimicrobiana frente as bactérias Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Sthaphylococus aureus e aos fungos Candida parapsilosis, Candida tropicalis e Candida albicans. Os compostos sintetizados foram submetidos a um estudo teórico (in silico) através da "regra dos cinco de Lipinski", a qual fornece parâmetros relacionados à biodisponibilidade oral e a topologia das novas moléculas. A avaliação in silico incluiu a determinação das propriedades farmacocinéticas de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET), obtendo se o potencial do composto como fármaco "Drugscore", o qual é utilizado para julgar o potencial dos novos derivados obtidos como futuros fármacos. Abstract: The β-carbolines alkaloids are a class of synthetic and naturally occurring compounds that possess a large spectrum of important pharmacological properties such as, antimicrobial, antitumoral and antiviral. Studies on a variety of synthetic β-carboline derivatives have demonstrated the influence of the substituents in positions-1 and -3 of the β-carboline skeleton on activity. The potentialities of β-carboline alkaloids as antitumoral agents and the importance of the search for new anticancer drugs have lead us to study this class of compounds. Our previous work on the synthesis and activity evaluation of 1-substituted-phenyl β-carbolines bearing the 2-thioxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl nucleus showed the potential of these compounds as anticancer and antimicrobial agents. Furthermore, several Mannich bases derivate from 1,3,4- oxadiazole were reported to possess antitumoral activities. Taking in account our previous results and the activity reported for Mannich bases of 1,3,4-oxadiazole, in the present investigation we have designed and synthesized a number of new β-carboline derivatives bearing a 2- thioxo-3-alkylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl at C-3 of the β-carboline nucleus. In the synthetic route for the preparation of β-carboline-3-carbohydrazides (22 a-c) the intermediates methyl β-carboline-3-carboxylates (21 a-c) were prepared through a Pictet-Spengler condensation of L-tryptophan methyl ester with appropriate aromatic aldehydes in acid media, and subsequent oxidation with sulfur, in xylene. The reaction of 21 a-c with hydrazine hydrate in ethanol furnished the 1-(substituted-phenyl)-β-carboline-3- carbohydrazides (22 a-c). For preparation of 3-(2-thioxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl) β-carbolines (23 a-c), the key intermediates 22 a-c were subjected to reaction with carbon disulfide in presence of KOH and ethanol, under reflux. The novel 1-substituted-phenyl-3-[2-thioxo-3-(alkylaminomethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-β-carboline derivatives (24-29 a-c) (Mannich bases) were obtained from the reaction of 23 a-c with appropriated amines and formaldehyde. The structures of the synthesized compounds were confirmed on the basis of their spectral data (IR, MS, 1H and 13C NMR, COSY and HMQC). The compounds 23 a-c and 24-29 (a-c) were assayed for their antitumoral activity against the human cancer cell lines UACC-62 (melanoma), MCF7 (mamma), NCI/ADR (resistant mamma), 786-0 (kidney), NCI-460 (lung), PCO-3 (prostate), OVCAR (ovary) and HT29 (colon). Also, the antimicrobial activity of the synthesized compounds against the bactéria Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Sthaphylococus aureus and the fungi Candida parapsilosis, Candida tropicalis and Candida albicans were evaluted. A computational study for prediction of ADMET properties of the novel synthesized β-carbolines derivatives was performed by determination of lipophilicity, topological polar surface area (TPSA), absorption (% ABS) and simple molecular descriptors, using Lipinski's rule.

Idioma: Português Data de Publicação: 2009 Local de Publicação: Maringá, PR Orientador: Profª. Drª. Maria Helena Sarragiotto Instituição: Universidade Estadual de Maringá. Departamento de Química Nível: Dissertação (mestrado em Química)/ UEM: Programa de Pós-Graduação em Química

Responsavel: beth
Categoria: Aplicação
Formato: Documento PDF
Arquivo: Franciele Cristina Savariz - Dissertacao.pdf
Tamanho: 8877 Kb (9089741 bytes)
Criado: 28-04-2011 09:49
Atualizado: 11-04-2018 16:05
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