Resumo: Pesquisas voltadas ao desenvolvimento de sistemas de liberação controlada de fármacos têm mostrado o grande potencial de dispositivos à base de polissacarídeos para este fim, pois estes materiais são, frequentemente, de baixo custo, atóxicos, biodegradáveis e de fontes renováveis. Este trabalho teve como objetivo principal obter hidrogéis baseados em matrizes de pectina para serem usados como dispositivos para liberação controlada de fármacos. Desta forma, a pectina (Pec) foi, primeiramente, modificada pela reação com o anidrido maleico (AM) visando a inserção de grupamentos vinílicos, imprescindíveis à formação de hidrogéis. A reação foi devidamente caracterizada pelas análises espectroscópicas de FTIR e RMN (¹H e ¹³C-CP/MAS). Em seguida, a partir da pectina modificada (PecAM) foram obtidos géis microparticulados com geometria esférica (microesferas, μP), com tamanho entre 20-36 μm, em reação induzida por ultrassom, utilizando método de emulsão inversa e o PVA como estabilizante. A formação das matrizes reticuladas foi confirmada por análise de RMN ¹H, na qual foi possível observar o desaparecimento dos sinais referentes aos átomos de hidrogênio vinílicos e o aparecimento de sinais referentes aos átomos de hidrogênio das ligações CH e CH2. A formação de microesferas foi confirmada por imagens de MEV. Foram obtidas microesferas de PecAM-co-PNIPAm/Magnetita (μPPM), com tamanho entre 0,5-26 μm. A presença de magnetita foi confirmada por DRX, EDX e FTIR e quantificada por absorção atômica. A sensibilidade ao campo magnético foi analisada pelo uso de um magnetômetro de amostra vibrante (MAV). A presença de PNIPAm foi confirmada por RMN ¹H, por meio do aparecimento de sinais referentes aos grupos metileno e metil terminais. A medida da sensibilidade térmica (LCST) das microesferas foi avaliada por medidas de luz transmitida e de potencial zeta. Dependendo da formulação utilizada a LCST situa-se entre 31° e 43º C. Ensaios de liberação controlada de Curcumina (CUR) foram realizados em fluidos de simulação gástrica (SGF) e de simulação intestinal (SIF) empregando as microesferas do tipo μP-1 e μPPM-4, como dispositivos. Os resultados obtidos revelaram potencial para o uso destes sistemas como dispositivos para liberação de fármacos na região do intestino. Os estudos de cinética de liberação revelaram que a partição do fármaco entre a matriz e o meio externo, em conjunto com os fenômenos de difusão e relaxamento macromolecular, como os sugeridos por Reis et. al e por Ritger-Pepas, respectivamente, são os mecanismos associados à liberação de CUR a partir das microesferas obtidas nesta dissertação. Além disso, as amostras, principalmente a PecAM, apresentaram efeito inibitório no crescimento de células Caco-2. Os resultados obtidos indicam que este material possui características e propriedades desejáveis para aplicação no tratamento anticâncer.
Abstract: Researches dedicated to the development of systems for controlled drug release have focused in devices based on polysaccharides because, usually, such polymers are of low cost, nontoxic, biodegradable and from renewed resources. Therefore, the main target of this work was to obtain hydrogels based on Pectin to be used as devices for controlled drug release. For this, the Pectin (Pec) was chemically modified by reacting with maleic anhydride (MA), aiming to insert vinyl groups on Pec that are essential to the formation of Pec-based hydrogels. The reaction was adequately characterized by FTIR and NMR (¹H and ¹³C-CP/MAS) spectroscopies. Based on modified pectin (PecMA) microspheres-typed hydrogels were obtained with size between 20-36 μm using a reaction induced by ultrasound and a specific emulsion method and using PVA as stabilizer. The formation of crosslinked matrix was confirmed by ¹H NMR analysis, in which was possible to observe the disappearance of the signals related to the vinylic hydrogen atoms and the appearance of signs related to the hydrogen atoms due to CH and CH2 bonds. The spheric geometry and micro dimension (microspheres, μP) were observed by SEM images. PecAM-co-PNIPAm/Magnetite (μPPM) microspheres were obtained, sized from 0.5 to 26 μm. The presence of Magnetite was confirmed by XRD, EDX and FTIR. The quantification was performed by flame atomic absorption spectrometry (FAAS) and the sensibility to the magnetic field was measured by use of a vibrating sample magnetometer (VSM). The presence of PNIPAm was confirmed by NMR ¹H through of the appearance of signals related to the methylene and methyl terminals groups. The thermal sensitivity (LCST) of microspheres was evaluated by measures of transmitted light intensity and Zeta potential. Depending on the used formulation, the LCST fall between 31 to 43 °C. Tests of controlled release of Curcumin (CUR) were performed in simulated gastric fluid (SGF) and simulated intestinal fluid (SIF) employing, as devices, microspheres type μP-1 and μPPM-4. The results revealed the potential for the use of these systems as devices for drug delivery in intestine environments. Kinetic studies carried out revealed that the mechanisms of release from the microspheres are the matrix-solute-external fluid partition together the diffusion and macromolecular relaxation phenomena as suggested by Reis et. al. and Ritger-Pepas, respectively. Furthermore, the samples, especially the PecAM, showed an inhibitory effect on the growth of Caco-2 cells. The results indicate that these materials possess desirable properties and characteristics for use in anticancer treatment. |