Resumo: A doença de Chagas causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi afeta aproximadamente 10 milhões de pessoas na América Latina. Atualmente, os fármacos disponíveis para tratamento desta infecção são muito tóxicos, com diversos efeitos colaterais e baixa eficácia na fase crônica. Assim, novas alternativas para o tratamento dessa doença se tornam necessárias e prioritárias e produtos naturais são candidatos promissores devido à diversidade de suas estruturas moleculares. Estudos anteriores do nosso grupo de pesquisa mostraram a atividade de eupomatenóide-5, uma neolignana isolada das folhas de Piper regnellii var. pallescens, contra as formas parasitárias de T. cruzi. Adicionalmente, os resultados obtidos por microscopia eletrônica de transmissão e varredura evidenciaram alterações morfológicas e ultraestruturais sugerindo a possibilidade de que diferentes estruturas podem ser alvos do eupomatenóide-5. Assim, a proposta do presente trabalho foi avaliar algumas alterações bioquímicas induzidas pelo eupomatenóide-5 nas diferentes formas parasitárias de T. cruzi de forma a elucidar os mecanismos de ação envolvidos na morte celular deste parasito. Nossos resultados mostraram que o eupomatenóide-5 induziu alteração no potencial de membrana mitocondrial e na integridade da membrana celular; aumento da formação de ânion superóxido mitocondrial; peroxidação lipídica; fragmentação de DNA; diminuição do volume celular e formação de vacúolos autofágicos. Estes resultados sugerem que a ação tripanocida do eupomatenóide-5 está intimamente relacionada a disfunção mitocondrial seguido por um aumento da formação de ROS. Estes são eventos chaves para induzir a morte celular por caminhos diferentes, incluindo necrose, apoptose e autofagia.
Abstract: Chagas' disease caused by protozoan Trypanosoma cruzi affects approximately 10 million people in Latin America. Currently, the drugs available for the treatment of this infection are very toxic, with several side effects and low efficacy in the chronic phase. Thus, new alternatives for the treatment of this disease become necessary and priority and natural products are promising candidates due to the diversity of their molecular structures. Previous studies from our research group showed activity of eupomatenoid-5, a neolignan isolated from leaves of Piper regnellii var. pallescens, in T. cruzi. Additionally, the results obtained by transmission and scanning electron microscopy demonstrated morphological and ultrastructural alterations suggesting the possibility that differents structures could be targets of eupomatenoid-5. Thus, the purpose of this study was to evaluate same biochemical changes induced by eupomatenoid-5 in all three forms of T. cruzi in attempt to elucidate the mechanisms involved in cell death of this parasite. Our results showed that the trypanocidal action of eupomatenoid-5 induced change in mitochondrial membrane potential and cell membrane integrity; increased formation of mitochondrial superoxide anion; lipid peroxidation; DNA fragmentation; decreased cell volume and formation of autophagic vacuoles. These results suggest that the trypanocidal action of eupomatenoid-5 is closely related with mitochondrial dysfunction followed by an increase of ROS formation. These are key events to induce cell death through different pathway including, apoptosis, necrosis and autophagy. |
