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Ttulo [PT]: Efeitos do extrato de Ginkgo biloba, EGb 761, em ratos submetidos isquemia cerebral : uma anlise histolgica e comportamental
Autor(es): Ricardo Alexandre Paganelli
Palavras-chave [PT]:

Isquemia cerebral. Efeito neuroprotetor. Ginkgo biloba (EGb 761). Labirinto Radial Aversivo. Brasil.
Palavras-chave [EN]:
Rats. Cerebral ischemia. Tebonin. EGb 761. Neuroprotection. Aversive radial maze. Brazil.
rea de concentrao: Cincias Farmacuticas
Titulao: Mestre em Cincias Farmacuticas
Banca:
Humberto Milani [Orientador] - UEM
Resumo:
Resumo: O Extrato Padronizado da Ginkgo biloba L. (EGb 761), tem sido usado no tratamento de vrias desordens degenerativas do sistema nervoso central (SNC), incluindo aquelas de natureza hipxica/isqumica. Diversas aes tm sido descritas para o EGb 761, com destaque para o antagonismo do receptor do PAF (fator ativador de plaquetas) e reduo dos nveis de PAF que se encontram aumentados durante a isquemia, bem como uma ao antioxidante, principalmente em nvel de membrana celular. O efeito neuroprotetor do EGb 761 tem sido observado mais diretamente usando-se modelos animais in vivo de isquemia cerebral focal ou global. Contudo, so escassos os estudos envolvendo uma anlise comportamental dos efeitos do EGb 761 no sentido de verificar o seu potencial em favorecer a conservao e/ou recuperao de funes aps leso isqumica cerebral. No modelo de isquemia cerebral, global e transitria (ICGT) no rato, tais estudos no existem. Por outro lado, so vrias as evidncias mostrando os efeitos benficos do EGb 761 sobre as funes cognitivas em animais intactos, jovens ou idosos. No presente estudo propusemos investigar se o tratamento com EGb 761 pode reduzir ou reverter os efeitos neurodegenerativos e cognitivos causados pela ICGT em ratos. Os animais foram submetidos a 15 minutos de isquemia cerebral, conforme o modelo de ocluso dos 4 vasos (4-VO). Esse estudo foi dividido em duas partes. Na primeira, o produto comercial Tebonin (EGb 761, soluo oral, 40 mg/mL) foi administrado por via oral nas doses de 10, 40 ou 100 mg/kg/dia, durante 14 dias antes da isquemia. Num outro experimento, Tebonin foi dado nas doses de 40 ou 100 mg/kg/dia, durante 14 dias pr-isquemia, seguido de mais 7 dias ps-isquemia, totalizando 21 dias consecutivos de tratamento. O grupo controle recebeu isquemia + gua. O grau de leso hipocampal na regio CA1 foi analisado 8 dias aps a isquemia. Nesses grupos, 15 minutos de 4-VO causou uma profunda neurodegenerao hipocampal (p < 0,001, Falso-isqumico VS isqumico). Esse efeito neurodegenerativo da isquemia no foi modificado pelo tratamento com Tebonin, independente da dose e durao do tratamento (p > 0,05, Tebonin vs gua). Na segunda parte, o EGb 761 foi usado na sua forma manufaturada original, ou seja, Extrato Seco Liofilizado. O EGb 761 (50 ou 150 mg/kg/dia, via oral) foi dado imediatamente antes da isquemia, e continuado pelos prximos 3 dias ps-isquemia, num regime de 3 doses/dia. A capacidade de aprendizagem e memria foi avaliada no teste do labirinto radial aversivo (LRA). Os efeitos do Extrato Seco Liofilizado sobre o desempenho de aquisio e reteno da memria foram medidos. No experimento de aquisio, os ratos foram treinados no LRA entre o 23 e 38 dias ps-isquemia (treinamento ps-cirurgia). No experimento de reteno, primeiramente os animais foram treinados por 10 dias e, ento, submetidos ICGT (treino pr-cirurgia), e o teste de reteno da cognio foi conduzido nos dias 31, 35 e 39 psisquemia. O desempenho de aprendizagem e memria expresso (a) pela latncia gasta pelo animal para encontrar a zona de recompensa (esconderijo), (b) nmero de erros de memria de referncia, e (c) nmero de erros de memria operacional. A capacidade de aquisio e reteno foi marcadamente prejudicada pela ICGT (p < 0,001 ? 0,05). A dose de 50 mg/kg de EGb 761 no foi efetiva para reverter esse efeito da isquemia. Na dose de 150 mg/kg, contudo, o Extrato Seco Liofilizado reverteu completamente o dficit de aquisio, conforme expresso pelos parmetros de latncia e erros de referncia (p < 0,01 ? 0,05), mas no de memria operacional. O Extrato Seco Liofilizado (150 mg/kg) reduziu tambm o dficit de reteno causado pela isquemia. Esse efeito, porm, no alcanou significncia estatstica. Diversamente do Tebonin, o Extrato Seco Liofilizado reduziu a extenso da leso hipocampal (p < 0,001 ? 0,01), um efeito que se sustentou pelo menos at 40 dias aps a isquemia. Esses dados sugerem que o EGb 761 eficaz em reduzir, pelo menos parcialmente, tanto os efeitos cognitivos quanto histolgicos da ICGT. A ausncia de efeito neuroprotetor do Tebonin no pode ser explicada no presente estudo, mas podemos especular que o regime de uma dose nica por dia no deve ter sido suficiente para propiciar uma concentrao adequada do EGb 761 no crebro, pelo menos do rato.

Abstract: The standardized extract of Ginkgo biloba L., EGb 761, has been used to treat several SNC related disorders, including those from hypoxic/ischemic nature. The antagonism of platelet activating factor (PAF) receptors and a reduction in PAF levels which increase during ischemia, as well as a potent antioxidative effect are belivied to contribute to the neuroprotective properties of EGb 761. Neuroprotection by EGb 761 has also been demonstrated in vivo animal models of cerebral ischemia. However, there is a paucity of studies aiming to investigate whether EGb 761 could facilitate behavioral recovery from ischemic brain damage. In both young and old, intact animals, EGb 761 has been shown to improve cognitive performance measured in different behavioral testing. Therefore, in the present study, we used the rat 4-vessel occlusion model (4-VO) to evaluate the effects of EGb 761 on ischemia-induced hippocampal damage and learning/memory impairments. This study was divided in two parts. Firstly, EGb 761 was delivered as the commercial product Tebonin (EGb 761, oral solution, 40 mg/ml), in doses of 10, 40 or 100 mg/kg/day, p.o., for 14 days before ischemia. In other groups, Tebonin was given at 40 or 100 mg/kg/day, for 14 days before plus 7 days after ischemia. The degree of hippocampal damage in the CA1 region was assessed 7 days after ischemia. Fifteen minutes 4-VO caused marked neurodegeneration (p <0.001, sham vs. ischemic). However, Tebonin failed to provide CA1 neuroprotection, whatever the treatment used (p > 0.05, Tebonin vs. water). In the second part of this study, the originally manufactured, dry extract form of EGb 761 (50 or 150 mg/kg/day) was given orally, starting before ischemia and continuing for up 3 days after ischemia. Learning and memory performances were assessed in a non-food motivated, aversive radial maze task. The effects of EGb 761 on acquisition (learning) and retention (memory) performances, were investigated. In the acquisition experiment, rats were rendered ischemic, and 23 days later they were tested for acquisition performance (post-operative training). In the retention experiment, rats were trained for 10 days and then subjected to ischemia (pre-operative training); the retention of cognition was assessed on days 31, 35 and 39 after ischemia. Acquisition and retention performances were expressed by a) latency to find a goal box, b) number of reference memory errors, and c) number of working memory errors. TGCI markedly disrupted both acquisition and retention performance (p < 0.001 - 0.05). EGb 761 (150 mg/kg) reversed acquisition impairment as measured by the parameters ?latency? and ?number of reference errors? when performance was examined across sessions (p < 0.01 - 0.05). However, EGb 761 did not statistically reduce the effects of TGCI on the parameter ?working memory errors? (across session and total). At 50 mg/kg, EGb 761 did not affect ischemia-induced acquisition impairment at all. The retention deficit caused by ischemia was not statistically reduced by EGb 761 (150 mg/kg), whatever examined across session or as total. EGb 761, given as the dry extract, reduced the extent of hippocampal CA1 cell loss (p < 0.01-0.001), an effect sustained at least up to 40 days after ischemia. These findings show that EGb 761 is effective in reducing, at least partially, both the cognitive impairments and hippocampal damage after TGCI in rats, and suggest that its effect on behavioral recovery may be dissociated from the neuroprotective effect on the hippocampus. The failure of Tebonin in protecting hippocampal cell from ischemia-induced neurodegeneration can not be explained from the present study, but we have hypothesized that one dose /day may not be sufficient to afford a sustained and adequate concentration of EGb 761 into the brain, at least in the rat.
Data da defesa: 2006
Cdigo: vtls000165591
Informaes adicionais:
Idioma: Portugus
Data de Publicao: 2006
Local de Publicao: Maring, PR
Orientador: Prof. Dr. Humberto Milani
Instituio: Universidade Estadual de Maring. Departamento de Farmcia e Farmacologia
Nvel: Dissertao (mestrado em Cincias Farmacuticas)
UEM: Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas

Responsavel: elaine
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Dissertao Ricardo Paganelli.pdf
Tamanho: 3440 Kb (3522653 bytes)
Criado: 16-06-2016 15:59
Atualizado: 16-06-2016 16:04
Visitas: 1017
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