Resumo: Neurônios serotoninérgicos que se originam do núcleo mediano da rafe (NMR) estão envolvidos na etiologia e tratamento da depressão. Auto-receptores inibitórios 5-HT1A localizados no NMR e NDR, regulam a taxa de disparos neuronais, controlando a atividade serotoninérgica cerebral. A administração crônica do extrato hidroetanólico (EH) e da fração diclorometano (DcM) de caule, mas não de folhas de Kielmeyera coriacea produzem efeito anti-imobilidade no teste do nado forçado (TNF) e interagem com ligantes de receptores 5-HT1A, sugerindo envolvimento da neurotransmissão serotoninérgica neste efeito. Estudos fitoquímicos revelaram a presença da 1,3,7-trihidroxi-2-(3-metilbut-2-enil)-xantona apenas nos EH e fração DcM de caule de Kielemeyera coriacea, sugerindo que esta xantona pode ser a responsável pelo efeito observado no TNF. Os objetivos deste trabalho foram: 1- verificar o envolvimento dos neurônios serotoninérgicos do NMR na modulação da imobilidade produzida no TNF e da atividade locomotora observada no teste do campo aberto (TCA), através da microinjeção intra-NMR do agonista seletivo 5-HT1A, 8-OHDPAT, e do antagonista seletivo 5-HT1A, Way100635, em ratos; 2- verificar o efeito da 1,3,7-trihidroxi-2-(3-metilbut-2-enil)-xantona microinjetada intra-NMR, e sua interação com os ligantes de receptores 5HT1A, Way100635 e 8 -OHDPAT. O modelo experimental envolveu ratos Wistar machos (55 dias), tratados intra-NMR com 8-OHDPAT (0,2; 0,4; 0,6; 1,2; 2,5; 5,0 µg), Way100635 (0,1; 0,2; 0,4; 1,2; 2,5; 5,0 µg) ou xantona (0,1; 0,2; 0,3 ng) submetidos ao TNF e ao TCA. Em uma segunda etapa foram realizados os tratamentos associados de Way100635 (2,5 ou 5,0 µ
g) e 8-OHDPAT (5,0 µg), e de Way100635 (2,5 ou 5,0 µg) ou 8-OHDPAT (5,0 µg) e xantona (0,2 ou 0,3 ng, respectivamente). O TNF foi sensível em detectar redução e aumento no tempo de imobilidade produzidos por Way100635 (2,5 Qg) e 8-OHDPAT (5,0 µg) respectivamente, microinjetados intra-NMR, mostrando envolvimento dos neurônios serotoninérgicos do NMR neste efeito. O Way100635 reverteu o aumento no tempo de imobilidade produzido pelo 8-OHDPAT, mostrando a participação de receptores 5-HT1A. A xantona (0,3 ng) reduziu o tempo de imobilidade no TNF, de forma semelhante ao Way100635, e interagiu com o antagonista, mostrando envolvimento dos neurônios serotoninérgicos do NMR em seu efeito e sugerindo que poderá ser um protótipo de droga a ser utilizada em tratamentos de depressão. No TCA, houve alteração apenas no estudo de associação de drogas, onde Way100635 produziu uma redução na atividade locomotora e interagiu com o 8-OHDPAT, sugerindo participação dos neurônios serotonérgicos do NMR na locomoção.
Abstract: The serotonin (5-HT) is involved in the etiology and expression of depression. The 5-HT1A autoreceptors in the median and the dorsal raphe nuclei (MRN and DRN) regulate the 5-HT firing of neurons. Previous studies showed that a hydroethanolic extract (HE) of K. coriacea stems and its dichloromethane fraction (DcM), but not in the extract from its leaves constituent reduce immobility time in rats submitted to the forced swimming test (FST). Analysis by HPLC detected the presence of a large quantity of 1 ,3,7trihydroxy-2-(3-methY1bUt-2-eflY1)Xaflth0fle only in the HE and the DcM from K. coriacea stems, suggesting that xanthone is related to the anti-immobility effect. The aim of the present study was to investigate the involvement of MRN serotonergic neurons, particularly mediated by somatodendritic 5-HT1A autoreceptors located intra-MRN, on the effect of 1,3 ,7-trihydroxy-2-(3-methylbut-2-enyl)-xanthone, of 5-HT1A receptor antagonist, Way100635 and of 5-HTIA receptor agonist, 8-OHDPAT, in rats submitted to the FST and the open field test (OFT). Effects of intra-MRN microinjections (0.25 ul/30 s) of xanthone (0.1, 0.2 or 0.3 ng), Way100635 (0.1, 0.2, 0.4, 1.2, 2.5 or 5.0 ug) or (+) 8-OH-DPAT (0.2, 0.4, 0.6, 1.2, 2.5 or 5.0 ug) were evaluated in rats submitted to behavioral tests. Xanthone (0.3 ng) or Way100635 (2.5 ug) reduced, whereas (+) 8-OH-DPAT (5.0 ug) increased immobility time in the FST. Association of Way100635 and the ineffective dose of xanthone (0.2 ng) produced anti-immobility effect, showing a synergic effect. Way1oo635 blocked the increase in immobility time produced by (+) 8-OH-DPAT (5.0 ug) in the FST and reduced the number of crossings in the OFT. In conclusion, MRN neurons, through the 5-HTIA autoreceptors, are involved in the xanthone and in the 5-HTIA ligand effects in the FST and in locomotor activity in the OFT. Xanthone proved to be a prototype drug useful in treating depression. |