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Ttulo [PT]: Efeito do tratamento com drogas anti-inflamatrias e/ou imunossupressoras sobre a funo renal e na expresso gnica de fatores pr-fibrticos e citoprotetores em modelos experimentais de falncia.
Autor(es): Marcio Jose Damio
Palavras-chave [PT]:

Drogas anti-inflamatrias. Profilaxia. leo essencial de gengibre. Gengibre (Zingiber officinale Roscoe). leo essencial. Droga anti-inflamatria. Nefrotoxidade. Fibrose renal. Talidomida. Cisplatina.
rea de concentrao: Produtos Naturais e Biologicamente Ativos
Titulao: Doutor em Cincias Farmacuticas
Banca:
Roberto Kenji Nakamura Cuman [Orientador] - UEM
Francisco Pereira da Silva - Universidade Estadual de Londrina (UEL)
Srgio Seiji Yamada - UEM
Eurica Mary Nogami - UEM
Andressa de Freitas Mendes Dionsio - Universidade de So Paulo (USP)
Resumo:
Resumo: Doenas como hipertenso arterial sistmica (HAS), diabetes mellitus (DM) e obesidade tem sido consideradas como as principais causas pelo aumento da forma epidmica da doena renal crnica (STENVINKEL; HUNLE., 2010). Muitas das doenas renais primrias apresentam como complicao a fibrose, e so acompanhadas por leses vasculares renais, com presena ou ausncia de hipertenso. O denominador comum de leso tbulo-intersticial e fibrose tm sido relatados como sendo a ocorrncia de isquemia, no caso da nefropatia ps-obstrutiva (KLAHR., 1991; KANETO e cols., 1993) e nefrotoxicidade por ciclosporina. (SHIHAB e cols., 1997, a, b). A isquemia de um rgo ou de um tecido ocorre devido interrupo da oferta de oxignio e nutrientes por um perodo de tempo. A deficincia do suprimento de sangue desencadeia um conjunto de eventos fisiopatolgicos bem caracterizados, que determinam leso e morte celular, em graus variados de disfuno orgnica (SCANNELL 1996). A reperfuso a restaurao do fluxo sanguneo no tecido isqumico, com possibilidade de exacerbar leso isqumica por liberar espcies reativas de oxignio (ERO) (KAMINSKI e cols., 2002). Convencionou-se denominar de leso de isquemia e reperfuso (I/R) (ZIMMERMAMAN & GRAMER., 1994; REILLY e cols., 1991). A leso de I/R renal a causa primria da insuficincia renal aguda (IRA) tanto em rins nativos quanto em enxerto (TILNEY; GUTTMANN, 1997). A cisplatina (CP) uma das drogas anti-cancer mais utilizadas no tratamento de uma variedade de tumores solidos. Entretanto, a dose da cisplatina administrada limitada pela sua nefrotoxicidade (ALI & MOUNDHRI MS., 2006). A leso renal aguda uma desordem comum que se desenvolve em cerca de 25% dos pacientes aps altas doses do quimioterapico cisplatina (CHU e cols., 2013). O dano renal provocada pela cisplatina depende da dose e da durao do tratamento. A nefrotoxicidade induzida por cisplatina esta associada ao aumento do estresse oxidativo, que leva morte da clula renal e disfuno renal irreversvel (RUBERA e cols., 1993), onde esto envolvidos espcies reativas de oxignio (ERO) e inflamao na patogenese desta doena (BADARY e cols., 2005). A fibrose causada por uma injuria renal, que envolve uma acumulao adicional de matriz extracelular, onde estruturas especializadas vo sendo substitudas por colgeno e conduz geralmente perda de funo quando o tecido normal substitudo com o tecido da cicatriz. A produo contnua de fibrose glomerular e intersticial acaba por determinar perda progressiva dos nfrons e da filtrao glomerular. Vrias doenas renais evoluem para um estgio final de insuficincia renal com esclerose glomerular e fibrose intersticial (BOHLE e cols., 1996). Doenas fibroproliferativas podem afetar quase todos os tecidos e rgos, incluindo a pele, rins, pulmes, sistemas vasculares, olhos, fgado, pncreas e intestino. A fibrose tecidual uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Estima-se que 45% das mortes nos Estados Unidos podem ser atribudos a doenas fibrticas (WYNN 2008). A fibrose intersticial renal tambm a maior complicao do tratamento com cisplatina (CP), que estimula o fator de crescimento e transformador beta (TGF-β) e Smad como via de sinalizao (PARK e cols., 2013). A talidomida um agente imunomodulador e anti-inflamatrio utilizado em desordens auto-imunes. Tem sido demonstrado que a talidomida inibe a produo de citocinas pr-inflamatrias, tais como o fator de necrose tumoral (TNF-β), interleucina (IL-1β), IL-6, IL-12, IL-17 e interfero gama (IFN-?), ao mesmo tempo que aumenta a citocina anti-inflamatria IL-10 (Amirshahrokhi & Ghazi-Khansari, 2012). Desta forma, em pacientes portadores de doenas renais, a talidomida poderia lentificar o processo de fibrognese ao modificar o perfil da expresso gnica de fatores prfibrticos e citoprotetores e, assim, diminuir a fibrose em longo prazo para estabilizar a funo renal. Assim, esta tese foi dividida em dois artigos cientficos, no primeiro destinado a investigar o efeito do leo essencial de gengibre (OEG) sobre a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina. Neste estudo foi utilizado o modelo experimental de insuficincia renal induzida pela cisplatina em camundongos. Os animais foram tratados com o leo essencial de gengibre (OEG) nas doses de 100, 200 e 400 mg/kg, pos a injeo de cisplatina A modulao na expresso de alguns genes envolvidos em processos inflamatrios e em doenas renais tais como: Fator de necrose tumoral (TNF-β) e Protena morfogentica do osso (BMP-7) foram determinados. Paralelamente, estudamos parmetros funcionais do rgo como: Razo entre a protena e creatinina urinria. H poucos estudos com leos essencias envolvendo o tratamento de doenas renais. Portanto, o leo essencial de gengibre poderia estabilizar a funo renal e modular a expresso de genes como: Fator de crescimento e transformador beta (TNF-α) e Protena morfogentica do osso (BMP-7), devido a sua ao anti-inflamatria e imunomodulatria. Resultados: Razo entre a protena e creatinina urinria. Resultados: A razo entre protena e a creatinina urinria no 3 e no 6 dias, aps a injeo de cisplatina foram menores do que no grupo normal. Os grupos que receberam GEO nas doses de 100, 200 e 400 mg/kg, aps a injeo de cisplatina aumentou esta razo, respectivamente. Transcrito gnico: TNF-α. O fator de necrose tumoral (TNF-α) uma citocina envolvida em processos inflamatrios e em doenas renais. Nossos resultados mostraram que os nveis de expresso de RNAm do TNF-? significativamente elevado no 3 e 6 dias, aps a injeo de cisplatina comparado com o grupo normal. No entanto, os grupos que receberam GEO aps a injeo de cisplatina, inibiu significativamente os nveis de expresso de RNAm nas doses de 100, 200 e 400 mg/kg, respectivamente, no 6 dia, comparado com o controle.Transcrito gnico: BMP-7. A protena morfognica do osso (BMP-7) membro da superfamlia do TGF-β que ativa o Smad6, que, por sua vez, antagoniza a ao deste. O TGF-β o maior indutor de transio epitlio mesenquimal (TEM) nas clulas tubulares epiteliais adultas, enquanto BMP-7 reverte a TEM induzida por TGF-β1 e restaura a homeostase das clulas tubulares (ZEISBERG 2003). Esta protena foi descrita por proteger contra a leso isqumica, agindo no epitlio do tbulo proximal reduzindo a expresso de TNF-α estimulado por MCP-1 e IL-8. Alm disso, reduziu os nveis de citocinas pr-inflamatorias como IL-6 e IL-1?, seguida da reduo na infiltrao de macrfagos que pode explicar seu efeito protetor (GOULD 2002). Em nossos resultados os nveis de expresso do RNAm no 3 e 6 dias, aps a injeo de cisplatina foram significativamente menores do que o controle. Os grupos que receberam GEO nas doses de 200 e 400 mg/kg aps a injeo de cisplatina aumentaram significativamente o nvel de expresso do RNAm de BMP-7, respectivamente, em comparao com o controle. No entanto, no houve um aumento significativo no nvel de expresso de BMP-7 no grupo que recebeu GEO na dose de 100 mg/kg. Concluso: O tratamento com o leo essencial de gengibre foi efetivo, restaurando a disfuno renal induzida pela cisplatina. Este trabalho foi aceito no peridico Tropical Journal of Pharmaceutical Reasearch (ISSN: 1596-5996). No segundo artigo submetido na forma de Short commumication, foi avaliado o efeito da talidomida em camundongos, sobre o processo de fibrognege renal em modelo experimental de obstruo unilateral do ureter (UUO). J descrito que a talidomida tem atividade anti-imune ao modificar o perfil da expresso gnica de fatores pr-fibrticos e citoprotetores. O modelo de obstruo unilateral do ureter (UUO), um modelo usado bem estabelecido para o modelo de fibrose renal. Os animais foram pr-tratados com a talidomida antes da obstruo em diferentes tempos de tratamento. Neste modelo avaliamos a expresso de genes envolvidos em processos inflamatrios e em doenas renais tais como TGF-β e citoprotetor BMP-7 no tecido destes animais. A expresso desses genes foi estudada por PCR em tempo real. Paralelamente, estudamos parmetros funcionais do rgo tais como: Razo entre a protena e creatinina urinria. Resultados: Razo entre a protena e creatinina urinria. Os nveis da razo entre protena e creatinina urinria foi avaliada em todos os grupos no 1, 4, 7 e 14 ps-operatrios. No entanto, quando analisamos o grupo entre si, no observamos diferena estatstica. Transcrito gnico: TGF-?. A citocina Fator de Crescimento e Transformador Beta (TGF-?) um peptdeo multifuncional que controla a diferenciao, a proliferao e outras funes em muitos tipos celulares. Alteraes na sua expresso, ativao e sinalizao podem resultar na apoptose celular (SHARMA; ZIYADEH, 1994). Alm disso, estimula a quimiotaxia e a produo de colgeno e fibronectina pelas clulas, enquanto inibe a degradao de colgeno pela diminuio de proteases e o aumento de inibidores de proteases. Todos esses efeitos favorecem fibrognese, e h, cada vez mais evidncias de que o TGF-β esteja envolvido no desenvolvimento de fibrose numa variedade de condies de inflamao crnica. Transcrito gnico: BMP-7. Muitas aes do TGF-β so antagonizadas por molculas como o BMP-7, reconhecido como um gene anti-fibrtico. Desta forma, interessamos a estudar sua expresso e seu comportamento nos animais tratados com a talidomida diariamente. Razo da expresso dos transcritos gnicos TGF-?/BMP-7. O desenvolvimento temporal da fibrose promoveu um aumento significativo da razo no 1, 4, 7 e no 14 ps-operatrio respectivamente, comparado com os animais normais, sendo de maior intensidade no 7 e 14 psoperatrios. O tratamento dos animais submetidos Obstruo Unilateral do Ureter (UUO) com talidomida promoveu uma reduo nesses ndices, restaurando aos nveis de expresso do grupo normal no 7 e 14 ps-operatrios. Por outro lado no 1 e 4 psoperatrios os nveis de expresso destes, foram similares aos animais submetidos UUO no 1 e 4 ps-operatrios respectivamente. Concluso: O tratamento com a talidomida foi eficaz em estabilizar a funo renal e prevenir fibrose renal. Este trabalho foi submetido ao peridico Medical Principles and Pratice na forma de short communication. O conhecimento de mecanismo envolvido em doenas renais importante para a profilaxia e tratamento de pacientes portadores de diversas causas de falncia renal. A terapia medicamentosa restrita e de baixa eficcia teraputica. Assim, a descoberta de novas drogas e dos mecanismos da doena auxiliar a morbi-mortalidade destes pacientes. Nesta tese avaliamos novas possibilidades teraputicas para a profilaxia e tratamento de pacientes renais. Obviamente, novos estudos devem ser realizados para melhor evidenciar o efeito desta droga.
Data da defesa: 05/12/2013
Cdigo: vtls000211046
Informaes adicionais:
Idioma: Portugus
Data de Publicao: 2013
Local de Publicao: Maring
Orientador: Prof. Dr. Roberto Kenji Nakamura Cuman
Instituio: Universidade Estadual de Maring . Departamento de Farmcia
Nvel: Tese (doutorado em Cincias Farmacuticas) /
UEM. Programa de Ps-Graduao em "Cincias Farmacuticas"

Responsavel: salete
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Damiao-Marcio J-2013-DO.pdf
Tamanho: 420 Kb (429784 bytes)
Criado: 06-02-2014 17:29
Atualizado: 06-02-2014 17:50
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