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Consultar: Programa de Pós-Graduação em Química

Título [PT]: Síntese e avaliação da atividade antitumoral e antiprotozoária de 6-cantinonas contendo unidades arilideno-carboidrazida e alquil-carboxamida na posição-2
Autor(es): Camila Mareco Bento Leite Silva
Palavras-chave [PT]:

Cantinonas. Síntese orgânica. Benzocantinonas. Atividade antitumoral. Atividade antileishmania. Atividade antitripanossômica. Brasil.

Maria Helena Sarragiotto [Orientador] - UEM Fernanda Andreia Rosa - UEM Ieda Maria Begnini - FURB

Resumo: As cantinonas e benzocantinonas são caracterizadas como uma subclasse de alcalóides β-carbolínicos, e apresentam importantes atividades farmacológicas, dentre elas atividades antifúngica, tripanocida, leishmanicida, antibacteriana, anti-úlcera, anti-inflamatória e antitumoral. Na maioria dos relatos nota-se que os trabalhos publicados com dados de atividades farmacológicas referem-se à derivados da 6-cantinona isolados de produtos naturais, existindo poucos trabalhos relativos à síntese e estudos de relação estrutura-atividade desta classe de compostos. A necessidade da busca de novos agentes antitumorais, anti-tripanossômicos e anti-leishmania, associada às atividades biológicas relatadas para os compostos com o núcleo 6-cantinona, nos levaram a estudos desta classe de compostos. Estudos anteriores de nosso grupo de pesquisa demonstraram que compostos β-carbolínicos contendo grupos N-alquilcarboxamida e benzilidenocarboidrazida na posição-3, apresentaram atividade antitripanossômica e antileishmania, bem como atividades antitumoral e antiviral. Com base nisto, no presente trabalho desenvolveu-se a síntese e avaliação das atividades antitumoral, antileishmania e antitripanossômica de uma série de derivados benzo[4,5]cantin-6-onas contendo os grupos N-alquilcarboxamida e N-arilidenocarboidrazida na posição-2. Para a preparação dos derivados propostos utilizou-se como intermediário a 2-carbometóxi-benzo[4,5]cantin-6-ona (3a), o qual foi obtido a partir da reação de condensação do éster metílico do L-triptofano comercial, com anidrido ftálico, obtendo-se a amida 37, seguido de uma ciclização de Bischler-Napieralski modificada da amida 37, e posterior ciclização e aromatização do intermediário formado com o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). O tratamento de 3a com hidrazina hidratada originou a benzo[4,5]cantin-6-ona-2-carboidrazida (39), que a partir de uma reação com diferentes aldeídos aromáticos resultou na obtenção dos derivados N-arilideno-benzo[4,5]cantin-6-ona-2-carboidrazidas (40 a-f). ara a obtenção das N-aquil-benzo[4,5]cantin-6-ona-carboxamidas (43 a-g), o composto 3a foi transformado no seu respectivo cloreto de ácido (42), que foi submetido a uma reação de substituição nucleofílica com diferentes aminas primárias ou secundárias, resultando nas suas correspondentes N-alquilcarboxamidas. as estruturas dos compostos sintetizados foram confirmadas com base na análise dos dados espectroscópicos de IV, EM, RMN 1H e 13C/DEPT e de técnicas bidimensionais de RMN (COSY e HMQC). Os compostos 40a-f e 43a-g foram submetidos à avaliação da atividade antitumoral frente a culturas de células tumorais humanas de glioma (U251), ovário resistente (NCI-ADR/RES) (linhagem com fenótipo de resistência a múltiplas drogas), mama (MCF-7), ovário (OVCAR-03) e cólon (HT29). Os resultados dos ensaios mostraram que os compostos da série das N-arilideno-benzo[4,5]cantin-6-ona-2-carboidrazidas (40a-f) foram inativos frente a todas as células tumorais avaliadas, com IC50 >100 µM. Da série das N-aquil-benzo[4,5]cantin-6-ona-carboxamidas (43a, c, e-g) o composto 43c, contendo o grupo piperazil na posição-2, apresentou potente atividade com valores de IC50 entre 1,15-8,46µM, frente a todas as linhagens de células tumorais testadas, com maior atividade frente às células tumorais de ovário (OVCAR-3) com IC50 de 1,15 µM. estes compostos também foram avaliados frente a formas epimastigotas de Trypanosoma cruzi e promastigotas de Leishmania amazonensis. Os compostos da série das N-arilideno-benzo[4,5]cantin-6-ona-2-carboidrazidas (40a-f) também foram inativos frente a T.cruzi e L. amazonensis, com IC50 > 100 µM. Para a série das N-aquil-benzo[4,5]cantin-6-ona-carboxamidas (43a, c, e-g), os derivados 43c e 43e contendo na posição-2 os grupo piperazil e morfolil, apresentaram potente atividade frente a T. cruzi, com IC50 igual a 0,40 e 16,70 µM, respectivamente. Nos ensaios para as formas promastigotas de Leishmania amazonensis, verificou-se atividade para os compostos 43c e 43e, com IC50 0,90 e 14,87 µM, respectivamente. Abstract: The canthin-6-ones are characterized as a subclass of β-carboline alkaloids, with an additional D-ring. This class of compounds displayed important pharmacological activities, such as, antifungal antibacterial, trypanocide, leishmanicide, anti-ulcer, anti-inflammatory and antitumor. The most of the reports on pharmacological activity of canthin-6-ones refer to their derivatives isolated from natural products. A few works on the synthesis and structure-activity relationship studies of this class of compounds are described. The importance of search for new antitumor, anti-trypanosoma and anti-leishmania agents, associated with biological activities reported for canthin-6-ones, led us to study of this class of compounds. Previous studies of our research group have shown that β-carbolines containing N-alkylcarboxamide and benzylidenocarbohydrazide groups in position-3, presented significant anti-trypanosoma, anti-leishmania and antitumor activities. In this work we have developed a synthesis and evaluation of antitumor, anti-trypanosoma and anti-leishmania activities of a series of benzo[4.5]canthin-6-ones containing the N-alkylcarboxamide and N-arylidenocarboxamide groups at C-2. For the preparation of proposed derivatives we employed the 2-benzo-carbomethoxy [4.5] canthin-6-one (3a) as synthetic intermediate, which was obtained from the condensation reaction of methyl ester L-tryptophan with phthalic anhydride, to afford the amide 37, followed by a 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). The treatment of 3a with hydrazine hydrate originated the benzo[4.5]canthin-6-one-2-carbohydrazides (39), which by reaction with different aromatic aldehydes resulted in the of N-arylideno-benzo[4.5]canthin-6-one-2-carbohydrazides (40 a-f). To obtain the N-alkyl-benzo[4.5]canthin-6-one-carboxamides (43 a-g), the compound 3a was transformed to its acid chloride (42), which by a nucleophilic substitution reaction with different primary or secondary amines, resulted in their corresponding N-alkylcarboxamides The structures of the compounds synthesized were confirmed on the basis of their IR, 1H NMR and 13C NMR/DEPT and two-dimensional NMR techniques (COSY, HMQC) data. The compounds synthesized were evaluated for their antitumor activity against human cancer cells lines of glioma (U251), ovarian resistant (NCI-ADR/RES), mama (MCF-7), ovarian (OVCAR-03) and colon (HT29). The assays results showed that the compounds of N-arylidene-benzo[4.5]cantin-6- one -2 - carbohydrazides series (40-f) were inactive against all cancer cells lines evaluated, with IC50 > 100 µM. From the series of N-alkyl-benzo[4.5]canthin-6-one-carboxamides, the compound 43c, containing the piperazyl group at position-2, showed potent antitumor activity, with IC50 values in the range of 1.15 to 8.46 µM, against all cancer cell lines, showing potent activity for ovarian cancer cell lines (OVCAR-3) with IC50 of 1.15 µM. Also, the synthesized compounds were evaluated against epimastigote forms of Trypanosoma cruzi and promastigote forms of Leishmania amazonensis. The compounds of the N-arylideno-benzo[4.5]canthin-6-one-2- carbohydrazides (40-f) series were inactive against T. cruzi and L. amazonensis, with IC50 > 100 µM. For the series of N-alkyl-benzo[4.5]canthin-6-one-carboxamides 43a-g, the compounds 43c and 43e containing the piperazyl and morpholyl groups at C-2, showed potent activity against T. cruzi, with IC50 of 0.40 and 16.70 µM, respectively. In the assays against promastigote forms of Leishmania amazonensis, compounds 43c and 43e, demonstrated activity, with IC50 values of 0.896 and 14.87 µ M, respectively.

Idioma: Português Data de Publicação: 2012 Local de Publicação: Maringá, PR Orientador: Prof.ª Dr.ª Maria Helena Sarragiotto Instituição: Universidade Estadual de Maringá . Centro de Ciências Exatas . Programa de Pós-Graduação em Química Nível: Dissertação (mestrado em Química) UEM: Departamento de Química

Responsavel: elaine
Categoria: Aplicação
Formato: Documento PDF
Arquivo: dissertaçao versao final.pdf
Tamanho: 5492 Kb (5623556 bytes)
Criado: 16-05-2016 10:05
Atualizado: 16-05-2016 10:34
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