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Consultar: Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas

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Ttulo [PT]: Implantao de modelos experimentais de hiperproduo heptica de glicose para avaliao de frmacos com potencial antidiabtico
Autor(es): Karissa Satomi Haida
Palavras-chave [PT]:

Diabetes mellitus. Metabolismo heptico. Dieta hiperlipdica. Sacarose. Infliximabe. Brasil.
Palavras-chave [EN]:
Diabetes mellitus. Liver metabolism. Hyperlipidic diet. Sucrose. Infliximabe. Brazil.
rea de concentrao: Produtos Naturais e Sintticos Biologicamente Ativos
Titulao: Mestre em Cincias Farmacuticas
Banca:
Roberto Barbosa Bazotte [Orientador] - UEM
Maria Anglica Raffaini Covas Pereira da Silva - UEM
Maria Montserrat Diaz Pedrosa Furlan - UEM
Resumo:
Resumo: A hiperproduo heptica de glicose (HHG) contribui significativamente na determinao da hiperglicemia associada resistncia insulina. No entanto, modelos experimentais animais para estudar produtos biologicamente ativos que possam reduzir a HHG so escassos. Alm disso, deve-se considerar que na prtica clnica h somente um medicamento antidiabtico com papel bem estabelecido na reduo da HHG, ou seja, a metformina. Portanto, torna-se necessrio o desenvolvimento de novas drogas para reduzir a HHG que por sua vez, depende da implantao de modelos experimentais apropriados. Alm disso, devido ao fato de que o infliximabe, um antagonista do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), alm de seu estabelecido papel no tratamento de doenas inflamatrias, melhora o controle glicmico, decidimos investigar tambm a possibilidade deste agente impedir a hiperproduo heptica de glicose induzida por dietas ricas em gordura saturada ou sacarose. Implantar um modelo experimental de HHG induzida por dietas e avaliar a possibilidade de impedir esta alterao metablica atravs do uso do infliximabe. Camundongos Swiss (30-35 g) foram utilizados. No primeiro estudo, o grupo controle (C) recebeu dieta padro e o grupo dieta hiperlipdica (HL) recebeu dieta padro enriquecida com gordura suna, na proporo de 1,2 g/1,0 g, respectivamente. O grupo HL foi subdividido em: dieta HL + Infliximabe (10 μg/100 μL de salina, via intraperitoneal (i.p), duas vezes ao dia) e dieta HL + Salina (100 μL, via i.p, duas vezes ao dia). Aps duas semanas, os grupos Controle, dieta HL + Salina e dieta HL + Infliximabe, em jejum noturno de 15 hs, foram anestesiados com tiopental (120 mg/kg) e submetidos laparotomia. Precedendo a perfuso in situ, o sangue da veia cava foi coletado para avaliao da glicemia. Aps um perodo de pr-infuso (10 min), o substrato gliconeognico L-alanina, dissolvido no fludo de perfuso, foi perfundido durante 60 min, seguido de um perodo de ps-infuso (10 min) para permitir o retorno aos nveis basais. Amostras do lquido de perfuso foram coletadas a cada 5 min e a produo heptica de glicose, uria, piruvato e L-lactato foi avaliada. As diferenas nas concentraes de glicose, uria, piruvato e produo de L-lactato antes e durante a infuso de L-alanina permitiram o clculo da rea sob a curva (AUC). Assim, utilizando uma concentrao supra fisiolgica de L-alanina (5 mM), foi possvel comparar a capacidade mxima do fgado para produzir glicose a partir deste aminocido. No segundo estudo, os animais receberam dieta padro (grupo Controle) ou dieta enriquecida com sacarose 30% (p/v) dissolvida na gua (grupo DES), sendo comparados por at quatro semanas. Neste perodo, a ingesto calrica do lquido e da rao foi avaliada. O peso corporal foi medido semanalmente. Aps duas, trs ou quatro semanas, os grupos Controle e DES, em jejum noturno de 15 hs, foram submetidos coleta de sangue para avaliao da glicemia e, em seguida, realizou-se a perfuso de fgado in situ para avaliao da produo heptica de glicose, uria, piruvato e L-lactato a partir de L-alanina (5 mM) como descrito anteriormente. Aps o trmino destes procedimentos, as gorduras retroperitoneal, epididimal e inguinal foram retiradas e pesadas. Camundongos que receberam dieta HL apresentaram hiperglicemia de jejum e maior produo heptica de glicose a partir da L-alanina, mas essas alteraes foram impedidas pelo tratamento com infliximabe. No entanto, camundongos tratados com a dieta enriquecida com sacarose durante duas, trs ou quatro semanas, apesar de apresentarem maior peso corporal, gordura retroperitoneal, epididimal e inguinal, no apresentaram alteraes da glicemia de jejum ou da produo heptica de glicose, uria, piruvato e L-lactato. Os resultados obtidos abrem a possibilidade para o uso da dieta hiperlipdica como um modelo experimental adequado para estudar frmacos com potencial de impedir a HHG na condio de diabetes e pr-diabetes.

Abstract: Liver glucose overproduction (LGO) contributes significantly in determining hyperglycemia associated with insulin resistance. However, experimental animal models to study potential biologically active products which promote reversibility of liver glucose overproduction are scarce. Moreover, it must be considered that in clinical practice there is only one antidiabetic drug with well established role to overcome the LGO, i.e., metformine. Therefore, it becomes necessary to develop new drugs to reduce the LGO which in turn, depends on the implementation of appropriated experimental models. Moreover, since infliximabe, a tumor necrosis factor alpha (TNF-α) antagonist, show a well established role to treat inflamatory diseases and to obtain a better glycemic control, we decided to investigate the possibilily of this agent to prevent liver glucose overproduction induced by saturated fat diet or diet enriched with sucrose. The implantation of one experimental model of LGO induced by diet and evaluate the possibility of prevention of this metabolic disorder with infliximabe. Male Swiss mice (30-35 g) were used. In the first study, the control group (C) received standard diet and the high lipid (HL) group received standard diet enriched with pork fat, in the proportion of 1,2 g/1,0 g, respectively. The HL group was subdividided in HL mice treated with intraperitoneal (i.p) infliximabe (10 μg dissolved in 100 μL of saline) twice a day and HL mice treated with i.p saline (100 μL) twice a day. After two weeks Control, HL + Saline and HL + Infliximabe groups (15 hs overnight fasting) were anesthetized with thiopental (120 mg/kg) and submitted to laparotomy. Before in situ liver perfusion, the blood was collected from cava vein for glucose evaluation. After a pre-infusion period (10 min), the gluconeogenic substrate L-alanine were dissolved in the perfusion fluid during 60 min, followed by a post-infusion period (10 min) to allow the return to basal levels. Samples of the effluent perfusion fluid were collected at 5 min intervals and the liver production of glucose, urea, pyruvate and L-lactate were evaluated. The differences in the glucose, urea, pyruvate and L-lactate production during and before the infusion of L-alanine allowed calculating the area under the curves (AUC). Thus, by using supraphysiological concentration of L-alanine (5mM) it was possible to measure the maximal capacity of the liver to produce glucose from this amino acid. In the second study, the animals which received standard diet (Control group) or standard diet plus sucrose 30% (w/v) dissolved in the water (group DES) until four weeks were compared. During this period the daily food and water ingestion were measured and the daily caloric intake were evaluated. Body weigh were measured weekly. After two, three or four weeks of treatment Control and DES groups (15 hs overnight fasting) were submitted to anesthesia and after blood collection for glucose evaluation, the livers were perfused and the glucose, urea, pyruvate and L-Lactate production from L-alanine were done. Finally, the retroperitoneal, epididimal and inguinal fat were removed and weighted. Mice which received HF diet showed fasting hyperglycemia and increased liver glucose production from L-alanine but these changes was prevented by the treatment with infliximabe. In contrast, mice treated with high sucrose diet during two, three or four weeks, in spite of the increased body weigh and retroperitoneal, epididimal and inguinal fat, did not show alteration in fasting glycemia or liver glucose, urea, pyruvate and L-Lactate production from L-alanine. The results open the possibility of using HL diet as a suitable model to study potential antidiabetic drugs with a potential role to promote reversibility of LGO in the diabetic and pre-diabetic condition.
Data da defesa: 01/03/2011
Cdigo: vtls000221009
Informaes adicionais:
Idioma: Portugus
Data de Publicao: 2011
Local de Publicao: Maring, PR
Orientador: Prof. Dr. Roberto Barbosa Bazotte
Instituio: Universidade Estadual de Maring. Departamento de Farmacologia e teraputica
Nvel: Dissertao (mestrado em Cincias Farmacuticas)
UEM: Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas

Responsavel: elaine
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Dissertao Karissa.pdf
Tamanho: 718 Kb (735640 bytes)
Criado: 14-06-2016 10:26
Atualizado: 14-06-2016 10:33
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