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Consultar: Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas

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Ttulo [PT]: Estudo da relao entre protena B-amilide, neuroregenerao e deficincia cognitiva aps hipoperfuso cerebral crnica e progressiva : efeitos do sildenafil
Autor(es): Emilene Dias Fiuza Ferreira
Palavras-chave [PT]:

Hipoperfuso cerebal. Aprendizagem. Memria. Hipoperfuso cerebral crnica. Sidenafil. Brasil.
Palavras-chave [EN]:
Learning. Chronic cerebral hypoperfusion. 4-VO/ACI. Learning. Memory. Sildenafil. Brazil.
rea de concentrao: Produtos Naturais e Sintticos Biologicamente Ativos
Titulao: Mestre em Cincias Farmacuticas
Banca:
Humberto Milani [Orientador] - DFF/UEM
Resumo:
Resumo: O presente estudo uma continuidade dos trabalhos anteriores realizados em nosso laboratrio com vistas no desenvolvimento de um modelo animal de hipoperfuso cerebral crnica (HCC). O desenvolvimento de modelos animais que reproduzam uma condio de insuficincia vascular-cerebral essencial para o estudo da fisiopatologia das doenas neurodegenerativas associadas a um estado de HCC, bem como para o desenvolvimento de estratgias teraputicas. Em estudos anteriores, ns observamos que 4-VO/ACI permanente, com um intervalo de 7 dias entre cada estgio de ocluso (IEO), e cronicidade de 60 dias, no foi capaz de causar ambos, disfunes cognitivas e neurodegenerao. 4-VO/ACI permanente tem uma vantagem, de preservar a integridade histomorfolgica da retina, na qual a leso pode influenciar negativamente os resultados anlise comportamental (BARROS et al., 2009). Neste estudo nos investigamos primeiramente, se 4-VO/ACI poderia se eficaz em causar disfunes aprendizado/memria e neurodegenerao em ratos jovens se o IEO fosse reduzido (de 7 para 5, 4, 3 ou 2 dias) e a cronicidade prolongada (de 60 para 90 dias). Tambm, foi investigado, se 4-VO/ACI mudaria a expresso da protena precursora de amilide (APP). Devido aos resultados negativos observados no rato jovem, num segundo experimento, nos investigamos se ratos idosos poderiam sofrer ambas as disfuno cognitiva e mudanas neuropatolgicas aps 4-VO/ACI permanente, 3 estgios com condies similares de IEO e cronicidade. Em uma anlise posterior, nos avaliamos se neurodegenerao induzida por 4-VO/ACI poderia estender alm do hipocampo. Finalmente, num experimento subseqente o efeito do sildenafil (Viagra) diminua os efeitos neurodegenerativos e cognitivos do 4-VO/ACI em ratos idosos. Ratos Wistar macho, jovens (3 meses) ou idosos (15 meses), foram utilizados. 4-VO/ACI permanente foi induzido pela eletrocoagulao bilateral e simultnea das artrias vertebrais (AV) seguida da ocluso das artrias cartidas interna (ACI), conforme a sequncia AV-ACI-ACI, com um IEO (-) de 5, 4, 3 ou 2 dias. Num primeiro experimento, ratos Wistar machos, com idade de 3 meses, foram divididos em cinco grupos conforme o IEO ou sejam: 5, 4, 3 ou 2 dias. Noventa dias aps o ltimo estgio de ocluso (ou falsa-ocluso), o desempenho de aprendizagem e memria foi medido no labirinto radial aversivo de 8 braos, ao longo de 15 dias consecutivos, e expresso pelos seguintes parmetros: (i) latncia para encontrar o esconderijo, (ii) nmero de erros de memria de referncia, e (iii) nmero de erros de memria operacional. Sildenafil (3,0 mg/kg) foi administrado oralmente por 9 dias, iniciando no primeiro estgio de ocluso. Aps o final do teste comportamental, os crebros foram examinados para quantificao do grau de comprometimento de neurodegenerao hipocampal e cortical (celestine blue/fucsina cida), e expresso do precursor da protena β-amilide ( β-APP). 4-VO/ACI permanente, 3 estgios no afetou o desempenho aprendizado/memria dos ratos jovens, independente do IEO (5, 4, 3 ou 2 dias) (efeito entre grupos, p>0.05). O treino imposto ao longo de 15 dias (efeito dentro do grupo) exerceu uma influencia positiva e altamente significante (efeito dentro grupo, p < 0.0001) sobre desempenho de aprendizagem, indicando que os grupos aprenderam a tarefa na mesma proporo. Esse desempenho de aprendizagem e memria observado nos ratos jovens ocorreu na presena de uma significante perda neuronal no hipocampo (p < 0.0001 vs. sham). Em ratos jovens, no houve uma leso significante no crtex cerebral (p> 0.05 vs. sham). Qualitativamente, uma aparente, imunopositividade para a β-APP foi observada no tlamo aps 4-VO/ACI em ratos jovens. Diferente dos ratos jovens, ratos idosos sofreram prejuzo de aprendizagem aps 4-VO/ACI permanente com um IEO de 4 dias (p <0.0001 - 0.001). Nesses animais, uma marcante neurodegenerao ocorreu em ambos, hipocampo (54%, p< 0.0001 vs sham), e no crtex cerebral (47%, p<0.0001 vs sham) e o tratamento com sildenafil na dose 3,0 mg/kg protegeu os neurnios piramidais do hipocampo e crtex da neurodegenerao induzida pelo 4-VO/ACI (p< 0.0001 vs 4-VO/ACI/veculo). Uma modesta imunopositividade para vs-APP tambm pode ser observada nos animais idosos. O tratamento com sildenafil (3,0 mg/kg) no reduziu o dficit cognitivo induzido pelo 4-VO/ACI em ratos idosos. Os presentes resultados sugerem que 4-VO/ACI, em 3 estgios, permanente no pode ser um modelo animal de HCC til em ratos jovens, se funes cognitivas guiadas pelo labirinto, tais como aprendizagem espacial e memria, so medidos. Porm, o modelo 4-VO/ACI pode representar um paradigma til para estudar a relao entre deficincia cognitiva e neurodegenerao induzida por HCC, com uma vantagem de no causar prejuzo na retina. Importante, o presente dado sugere que a ocorrncia da neurodegenerao no crtex de animais idosos, mas no em jovens aps 4-VO/ACI, poderia explicar a diferena da resposta comportamental observada entre esses grupos. Finalmente, o tratamento com sildenafil falhou em reduzir os dficits no aprendizado em ratos idosos. O tratamento com sildenafil na dose de 3,0 mg/kg protegeu os neurnios piramidais do hipocampo e do crtex da neurodegenerao quando submetidos a 4-VO/ACI.

Abstract: This study is a continuity of previous works performed in our laboratory with the aim of developing an animal model of chronic cerebral hypoperfusion (HCC). The development of animal models that reproduce a condition of cerebro- vascular insufficiency is essential to study the pathophysiology of neurodegenerative diseases associated with a state of HCC, as well as for developing therapeutic strategies. In previous studies we reported that permanent 4-VO/ICA, with an interval of 7 days between each occlusion stage ('interstage interval', ISI), and chronicity of up to 60 days, was unable to cause both cognitive dysfunction and brain neurodegeneration. Permanent 4-VO/ICA has the advantage, however, of preserving the histomorphological integrity of the retina, which lesion may influence negatively the results of behavioral analysis (Barros et al., 2009). In this study we aimed to investigate, primarily, whether 4-VO/ICA could be effective to cause concomitant learning/memory dysfunction and neurodegeneration in young rats if the ISI would be reduced (from 7 to 5, 4, 3 or 2 days) and the chronicity would be prolonged (from 60 to 90 days). Also, whether 4-VO/ICA could change the expression of the amyloid precursor protein (APP) was investigated. Given the negative results observed in the young rat, in a second experiment we investigated whether middle-aged rats could undergo both cognitive disruption and neuropathological changes after permanent, 3-stage 4-VO/ICA with similar conditions of ISI and chronicity. Moreover, in a post-hoc analysis we evaluated whether 4-VO/ICA-induced neurodegeneration could extend beyond the hippocampus. Finally, in a subsequent experiment the effects of sildenafil (Viagra) could alleviate the cognitive and neurodegenerative effects of 4-VO/ICA in aged rats. Young (3 months) or middle-aged (15 months), male Wistar rats were used. Permanent 4-VO/ICA was induced by simultaneous, bilateral electrocoagulation of the vertebral arteries (VA) followed by stepwise ligation of the internal carotid arteries (ICA) according to the sequence VA-ICA-ICA, with an ISI- of 5, 4, 3 or 2 days. Ninety days after the last stage of occlusion (or shamoperation), the performance of learning and memory was measured in the eight arm, aversive radial maze, over 15 consecutive days, and expressed by the following parameters: (i) latency to find the goal box, (ii) number of reference memory errors, and (iii) number of working memory errors. Sildenafil (3.0 mg/kg) was given orally for 9 days, starting on the first occlusion stage (2-VO, vertebral arteries). At the end of behavioral testing, brains were examined for hippocampal and cortical neurodegeneration (celestine blue/fucsin acid staining), and expression of the amyloid protein precursor (APP). Permanent, 3-stage 4-VO/ICA did not affect the learning /memory performance of young rats, independently of the ISI (5, 4, 3 or 2 days) (Between Group effect, p > 0,05). A highly significant training effect was, however, observed for all groups (Within Group effect, p < 0.0001), indicating that the groups learned the task with similar rate. This behavioral performance of young rats occurred in spite of marked neuronal loss in the hippocampus (p <0.0001 vs. Sham). In young rats, there was no significant lesion in the cerebral cortex (p > 0,05 vs. sham). Qualitatively, an apparent, increase dimmunopositivity for (APP) was observed in the thalamus, after 4-VO/ACI in young rats. Unlike young rats, aged rats underwent learning disruption after permanent 4-VO/ICA with an ISI of 4 days (p < 0.0001 - 0.001). In these animals, marked neurodegeneration was present in both hippocampus (54%, p < 0.0001) and cerebral cortex (47%, p < 0.0001) and the treatment with sildenafil (3,0 mg/kg) protect at the hippocampal and cortical neurodegeneration after 4-VO/ICA (p<0.0001). An apparent, mild immunorreactivity for (APP) was also observed in aged animals. Sildenafil treatment (3.0 mg/kg, p.o.) did not reduce the learning deficit induced by 4-VO/ICA in aged rats. The present data suggest that permanent, 3-stage 4-VO/ICA can not be a suitable animal model of CCH in young rats, if maze-guided cognitive functions, such as spatial learning and memory, are to be measured. On the other hand, the 4-VO/ICA model may represent a useful paradigm to study the relationship between CCH-induced cognitive impairments and neurodegeneration, with the advantage of not causing retinal damage. Importantly, the present data suggest that the occurrence of neurodegeneration in the cerebral cortex of old, but not young rats after 4-VO/ICA, could explain the different behavioral response observed among those groups. Finally, the treatment with sildenafil fails to alleviate the 4-VO/ICA-induced learning deficit in aged rat. Sildenafil treatment (3,0 mg/kg) was able to reduce the neurodegeneration at the hippocampus and cerebral cortex when submitted 4-VO/ICA.
Data da defesa: 2010
Cdigo: vtls000221060
Informaes adicionais:
Idioma: Portugus
Data de Publicao: 2010
Local de Publicao: Maring, PR
Orientador: Prof. Dr. Humberto Milani
Instituio: Universidade Estadual de Maring. Departamento de Farmcia e Farmacologia
Nvel: Dissertao (mestrado em Cincias Farmacuticas)
UEM: Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas

Responsavel: elaine
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Dissertao Emilene.pdf
Tamanho: 6401 Kb (6554837 bytes)
Criado: 10-06-2016 14:52
Atualizado: 10-06-2016 15:02
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