Resumo: A isquemia cerebral global e transitória (ICGT), bem como o tratamento crônico com antidepressivos, estimulam a proliferação celular no giro denteado (GD) do hipocampo. Este estudo foi conduzido para analisar se a imipramina estimula a neurogênese induzida pela ICGT no giro denteado de ratos. O labirinto radial aversivo de 8 braços (LRA) foi utilizado para avaliar os efeitos da imipramina na memória de ratos submetidos à ICGT. Os ratos foram treinados durante 12 dias no LRA e submetidos à ICGT um dia após o último treino. Depois disso, foram administradas imipramina (20 mg/ Kg, i.p.) ou salina (1 ml/ Kg, i.p.) durante 14 dias consecutivos. Vinte e quatro horas após a última injeção de imipramina ou salina, o 5-bromo-2'-deoxiuridina-5'-monofosfato (BrdU, 200 mg/ Kg, i.p.) foi administrado para marcar as células em divisão celular. A retenção da cognição foi avaliada, semanalmente, 16, 23 e 30 dias após a isquemia através da análise: i) do tempo de latência (tempo despendido pelo animal da arena central até o esconderijo), ii) dos erros de referência e iii) dos erros operacionais. A proliferação celular foi detectada 24 horas após a última administração de BrdU e a neurogênese foi avaliada 15 e 30 dias após a ICGT através da imunohistoquímica para doublecortin (DCX). A taxa de proliferação celular aumentou no 7º dia após a ICGT e retornou ao seu nível basal no 15º dia após a ICGT. Concomitantemente, houve aumento no número de neurônios jovens no GD 15 dias após a ICGT. O tratamento crônico de imipramina aumentou a expressão de células BrdU e DCX-positivas no GD de ratos isquêmicos, embora nenhum efeito sobre a memória retrógrada tenha sido observado no LRA. Em conclusão, o presente estudo mostra que a imipramina promove uma resposta neurogênica após a isquemia cerebral, mas não é acompanhada pela recuperação da função cognitiva. Estudos adicionais serão necessários para avaliar se o tratamento crônico por um período maior será capaz de melhorar tanto o desempenho de aquisição (aprendizagem) quanto o desempenho da retenção (memória) após a ICGT e sua relação com a neurogênese hipocampal.
Abstract: Transient global cerebral ischemia (TGCI) as well as chronic antidepressant treatment stimulate the proliferation of precursor cells in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus. This study was aimed to determine whether imipramine further promotes the neurogenesis induced by TGCI in the rat dentate gyrus. The 8-arm aversive radial maze (AvRM) was used to address the effects of imipramine on ischemia-induced memory impairment. Rats were trained for 12 days in the AvRM and subjected to TGCI one day later. After that, the animals were administered imipramine (20 mg/kg, i.p.) or saline (1 ml/kg, i.p.) during 14 days. 5-bromo-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (BrdU, 200 mg/kg, i.p.) was injected 24 h after the last imipramine or saline injection to label proliferating cells. Retention of cognition was assessed weekly on days 16, 23 and 30 post-ischemia and measured by i) the latency to find the goal box, ii) the number of reference memory errors, and c) the number of working memory errors. Cell proliferation was examined 24 h after the last BrdU and neurogenesis was evaluated 15 and 31 days after ischemia by DCX-immunohistochemistry. The rate of cell proliferation increases 7 days after TGCI but returns to basal levels after 15 days. Concomitantly, there was an increase in the number of new neurons in the DG 15 days after ischemia. Imipramine chronic treatment increased the expression of BrdU and DCX-labeled cells in DG of ischemic rats, although it produced no effect on ischemia-induced memory disruption in the AvRM task. In conclusion, the present study shows that imipramine can promote the neurogenic response to cerebral ischemia, an effect that was not accompanied by recovery of cognitive function. Additional studies are needed to evaluate whether imipramine treatment for longer time than that used presently would be able to improve both acquisition (learning) and retention (memory) performance after TGCI, and its relationship with neurogenesis. |
