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Consultar: Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas

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Ttulo [PT]: Efeitos neurohistolgicos e comportamentais aps hipoperfuso cerebral crnica no rato: influncia da idade a do conjunto de vasos ocludos
Autor(es): Carla Aparecida de Barros
Palavras-chave [PT]:

Hipoperfuso cerebral crnica e progressiva. Leso de retina. Artrias cartidas. Modelo 4-VO permanente. Aprendizagem. Memria. Danos neurais. Brasil.
Palavras-chave [EN]:
Chronic and progressive cerebral hypoperfusion. Retinal degeneration. Neural demage. Learning. Memory. Stepwise 3-stage-4-VO. Brazil.
Titulao: Mestre em Cincias Farmacuticas
Banca:
Humberto Milani [Orientador] - UEM
Ciomar Aparecida Bersani Amado - UEM
Mari Aparecida dos Santos Pereira - UEM
Resumo:
Resumo: O presente estudo uma continuidade de trabalhos anteriores do nosso laboratrio com vistas ao desenvolvimento de um modelo animal de hipoperfuso cerebral crnica e progressiva (HCCP) mediante a ocluso gradual e permanente dos 4 principais vasos que irrigam o crebro, ou sejam, artrias vertebrais e artrias cartidas (modelo 4-VO). O desenvolvimento de modelos animais que reproduzam uma condio de insuficincia vascular-cerebral essencial para o estudo da fisiopatologia das doenas neurodegenerativas associadas a um estado de hipoperfuso cerebral crnica, bem como para o desenvolvimento de estratgias teraputicas. Nesse contexto, o uso de animais idosos torna o modelo mais clinicamente relevante. Avaliar os possveis efeitos neurohistolgios e comportamentais (cognitivos) em funo do tipo de vasos ocludos e da idade do animal. Alm disso, quantificar a densidade do nmero de clulas piramidais com ncleos e nuclolos distintos das regies CA1, CA2, CA3 e CA4 do hipocampo e os efeitos dos diferentes tipos de ocluses sobre a integridade estrutural da retina tendo em vista a importncia da acuidade visual para o comportamento de aprendizagem e memria. Ratos jovens (3 a 5 meses de idade), adultos (12 a 14 meses de idade) ou idosos (18 a 20 meses de idade) foram submetidos ocluso permanente e gradual de dois conjuntos de vasos, ou sejam: Artrias vertebrais (AV) + artrias cartidas comuns (ACC), conforme a seqncia AV-ACC - ACC (modelo 4-VO/ACC) ou, artrias vertebrais (AV) + artrias cartidas internas (ACI), conforme a seqncia AV - ACI - ACI (modelo 4-VO/ACI). O intervalo de tempo entre os estgios de ocluso foi de 1 semana. Os grupos controles ('sham') passaram pelo mesmo procedimento cirrgico, porm, sem ocluses de vasos. Passados 40 a 45 dias aps o ltimo estgio de ocluso (4-VO), a performance de aprendizagem e memria espacial dos diferentes grupos experimentais foi avaliada no teste do labirinto radial aversivo (LRA), recentemente desenvolvido em nosso prprio laboratrio. Aps trs dias de adaptao ao ambiente de teste, os animais foram expostos ao LRA diariamente, durante 15 dias consecutivos (5 dias/semana), sendo uma 'Sesso' por dia, com trs tentativas/sesso. Cada tentativa teve uma durao mxima de 4 minutos. O desempenho de aprendizagem e memria foi medido por trs parmetros: (i) 'latncia' para encontrar o esconderijo durante cada sesso de teste, (ii) 'nmero de erros de memria de referncia', e (iii) 'nmero de erros de memria operacional'. Ao final do teste comportamental, o crebro e os olhos de cada animal foram extrados aps perfuso intracardaca com soluo fixadora, e processado para anlise histolgica do hipocampo e retina, respectivamente. No hipocampo, a densidade de neurnios piramidais foi medida nas regies CA1, CA2, CA3 e CA4. Na retina, a integridade histomorfolgica das diversas camadas de clulas foi avaliada qualitativamente O grupo de ratos jovens, submetido ao procedimento 4-VO/ACC apresentou um desempenho de aprendizagem e memria prejudicado quando comparado com o seu grupo sham. Tal efeito foi estatisticamente significativo para os parmetros 'nmero de erros de referncia' e 'nmero de erros operacionais' (P < 0,0001 ' 0,05). Uma reduo significativa na densidade de neurnios piramidais foi observada em todas as regies analisadas do hipocampo (P < 0,01). O procedimento 4-VO/ACC tambm resultou em profundas alteraes na estrutura morfolgica da retina (anlise qualitativa). Em contraste, o procedimento 4-VO/ACI quando realizado em ratos jovens ou adultos, no causou nenhum dficit comportamental (P > 0,05 para todos os parmetros), no provocou neurodegenerao hipocampal (P > 0,05 para todas as regies analisadas), bem como no se evidenciou alteraes estruturais da retina, pelo menos nos moldes daquelas observadas no grupo 4-VO/ACC. J no grupo de animais idosos, o procedimento 4-VO/ACI resultou em prejuzo da capacidade de aprendizagem e memria, principalmente sobre o parmetro 'latncia'. O nmero de erros cometidos tambm foi maior aps 4-VO/ACI, porm, sem alcanar significncia estatstica. Entretanto, somente o grupo sham se beneficiou das vrias sesses de treinamento (ANOVA, efeito global das Sesses: P < 0,0001 - 0,05), indicando que, no grupo idoso operado, a dificuldade inicial do teste no foi superada ao longo das vrias sesses de teste. No grupo idoso, apenas trs animais apresentaram uma reduo no nmero de neurnios piramidais do hipocampo aps 4-VO/ACI, porm, na mdia, no foram diferentes do grupo sham (P > 0,05). Similarmente, no se constatou alteraes na estrutura da retina Os resultados do presente estudo indicam que, se por um lado, o procedimento 4-VO/ACC causa profundo dficit comportamental e leso neuronal no hipocampo, por outro, tambm leva a uma leso retiniana, com conseqente disfuno visual. Este efeito limita, portanto, a utilidade do modelo 4-VO/ACC para se estudar as inter-relaes entre hipoperfuso cerebral crnica, distrbios cognitivos, e alteraes neuropatolgicas e/ou neuroqumicas centrais. Em contraste, o modelo 4-VO/ACI em ratos jovens ou adultos, no causa leses da retina, porm, no foi suficiente para provocar alteraes cognitivas e/ou neuropatolgicas, sendo, portanto, igualmente limitado. Diversamente, o modelo 4-VO/ACI mostrou que pode ser eficaz para provocar alteraes neuropatolgicas e comportamentais no rato idoso, sem a influncia de leses do sistema visual. Outras variveis como a cronicidade de 4-VO/ACI e a reduo do intervalo de tempo entre os estgios de ocluso devem ser determinantes para a validao do modelo 4-VO/ACI de hipoperfuso cerebral crnica e progressiva, com vistas ao estudo do potencial teraputico de drogas. Tais estudos j se encontram em andamento.

Abstract: Continuing with the view to the development of a permanent, 3-stage, 4-vessel occlusion (4-VO) model of chronic and progressive cerebral hypoperfusion in rats, here we evaluated how the set of vessels that are occluded and the age of animal affect (i) the ability for spatial learning, (ii) the hippocampal cell density and (iii) the morfological integrity of retina. Bilateral occlusion of the vertebral arteries (VA) was combined with stepwise ligation of the common carotid arteries (CCA) (4-VO/CCA model) or internal carotid arteries (ICA) (VO/ICA model), with 1-week inter-stage interval. The effects of 4-VO/CCA were evaluated in young rats, while the effects of 4-VO/ICA were assessed in young, adult or old rats. Forthy days after completion of the 4-VO stage, or sham-operation, the rats were tested in the aversive radial maze for 15 consecutive days, after which the brain and eyes were examined for ischemic damage. Compared to sham, the 4-VO/CCA young rats exhibited cognitive impairment (P < 0.0001 - 0.05), hippocampal damage (P < 0.01), and retinal degeneration (P< 0.05). Compared to control, the 4-VO/CCA group did not benefit from the effect of training sessions (P > 0.05). In contrast, neither learning deficit nor hippocampal, or retinal damage were observed in both young and adult rats subjected to the 4-VO/ICA procedure. In old rats, chronic 4-VO/ICA caused a mild learning deficit, expressed significantly for the parameter 'latency' (P < 0.05). A highly significant effect of training was observed for the old, shamoperated rats (P < 0.0001 - 0.001), but not for the old 4-VO/ICA rats (P > 0.05). In average, hippocampal cell density was not changed after 4-VO/ICA in old rats, but when analysed individually, 3 of 10 subjects exhibited reduced pyramidal cells in all hippocampal sectors. The morphology of retina appeared unaffected. These date suggest that the 4-VO/ICA model of chronic cerebral hypoperfusion is a more suitable paradigm given the apparent functional preservation of the visual system, which integrity is important when spatial behavior is to be measured. Moreover, the age at which 4-VO/ICA is imposed represent an important factor for determining the behavioral and neuropatholoical changes.
Data da defesa: 28/07/2008
Cdigo: vtls000221138
Informaes adicionais:
Idioma: Portugus
Data de Publicao: 2008
Local de Publicao: Maring, PR
Orientador: Prof. Dr. Humberto Milani
Instituio: Universidade Estadual de Maring . Centro de Cincias da Sade. Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas
Nvel: Dissertao (mestrado em Cincias Farmacuticas)
UEM: Departamento de Farmcia e Farmacologia

Responsavel: elaine
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Dissertao Carla Barros.pdf
Tamanho: 1466 Kb (1501028 bytes)
Criado: 15-06-2016 14:33
Atualizado: 15-06-2016 14:53
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