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Consultar: Programa de Ps-Graduao em Cincias Biolgicas (Biologia Celular)

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Ttulo [PT]: Programao metablica por superalimentao no incio da vida, efeitos sobre o metabolismo e o tecido adiposo marrom : pode o exerccio fsico moderado ser um agente para desprogramao?
Autor(es): Douglas Lopes de Almeida
Palavras-chave [PT]:

Fisiologia animal. Metabolismo energtico. Termogenese. Obesidade. Programao metablica. Tecido adiposo marrom. Biologia experimental. Exerccio fsico. Brasil.
rea de concentrao: Biologia Celular e Molecular
Titulao: Doutor em Cincias Biolgicas
Banca:
Paulo Cezar de Freitas Mathias [Orientador] - UEM
James Andrew Armitage - Deakin University - Austrlia
Antnio Marcus de Andrade Paes - UFMA
Rodrigo Mello Gomes - UFGO
Sidney Barnab Peres - UEM
Resumo:
Resumo: A epidemia de obesidade uma preocupao de elevada prioridade, estando altamente associada a doenas cardiometablicas e diabetes tipo 2, com impacto nas taxas de mortalidade e nos custos para a sade a pblica. Dados epidemiolgicos apontam que, considerando a alta prevalncia de obesidade em cohorts de crianas e adolescentes, este quadro tende a aumentar em um futuro prximo. Ainda que de fato a etiologia da obesidade seja ampla, dados substanciais suportam o papel do ambiente perinatal no desenvolvimento futuro da obesidade e sndrome metablica. A hiperalimentao no inicio da vida, seja por alterao da dieta materna ou por exposio da prole a um quadro de abundncia nutritiva, induz mamferos a obesidade precoce, tornando-os mais susceptveis a obesidade na vida adulta. Nosso grupo demonstrou em um estudo prvio que a obesidade induzida por hiperalimentao no nicio da vida prejudica a funo do tecido adiposo marrom (TAM), diminuindo sua termognese. Presente em fraes significativas em adultos humanos, o TAM desempenha um importante papel no metabolismo energtico dos mamferos, liberarando energia na forma de calor atravs da ao da protena desacopladora-1 (UCP1). Dado o possvel impacto do TAM na balana energtica, cresce o interesse por encontrar meios de aumentar a atividade termognica deste tecido. Neste mbito, o exerccio fsico comea a ser testado como um mtodo no-farmacolgico de ativao do TAM. Considerando a importncia do TAM no metabolismo energtico e os efeitos duradouros da obesidade induzida no incio da vida sobre este tecido, bem como sobre outros parmetros biomtricos e metablicos. Considerando os possveis efeitos do exerccio fsico sobre o metabolismo e sobre o TAM. Nesta tese investigamos os efeitos da hiperalimentao no incio da vida sobre o tecido adiposo em estgios iniciais de seu desenvolvimento, e ainda o impacto de um protocolo de exerccio fsico de intensidade moderada e baixa frequncia na funo termognica do TAM de ratos adultos, que foram metabolicamente programados por hiperalimentao no incio da vida. Manuscrito 1: Investigar a morfologia e expresso gnica no tecido adiposo branco (TAB) e tecido adiposo marrom (TAM) interescapular em filhotes expostos a hiperalimentao por dieta materna rica em gordura em estgio inicial de desenvolvimento, aos 10 dias de idade. Manuscrito 2: Observar os efeitos de um programa de exerccio moderado e de baixa freqncia na desprogramao da funo do TAM em ratos adultos machos programados por hiperalimentao no inicio da vida. Manuscrito 1: Ratos Spreague Dawley fmeas foram divididas em 2 grupos: dieta controle (NFD n=6) e dieta hiperlipdica (HFD n=10). Os animais foram mantidos na mesma dieta durante todo o perodo experimental, desde 4 semanas antes da concepo at o dia ps natal 10, quando a prole foi pesada e eutanisiada. Amostras de tecido adiposo foram coletadas dos coxins subcutneo e interescapular para anlises histolgicas e da expresso gentica. Manuscrito 2: Ratos Wistar prnhes foram colocadas em gaiolas individuais, o nascimento foi considerado dia 0. No dia 2 as ninhadas foram padronizadas para 9 (grupo controle, NL) ou 3 (grupo experimental, SL) por me. Aps o desmame (dia 21) os animais foram ento randomicamente divididos entre sedentrios (NL SED/ SL SED) e exercitados (NL EXE, SL EXE). O protocolo teve incio no dia 30 com um teste de esforo para determinao da carga de trabalho. As sesses de treino foram realizadas 3 vezes por semana, a 60% da carga de trabalho (velocidade final) atingida no teste de esforo, com durao de 40 minutos. Os testes foram repetidos a cada 15 dias para ajuste da carga at o final do protocolo no dia 80. NO dia 81 os animais foram submetidos a uma cirurgia para implante de um transponder de temperatura sob o TAM interescapular (TAMi). A temperatura do TAMi foi aferida no ciclo claro e escuro dos dias 87 a 90. No dia 91 os animais foram eutanasiados, amostras de sangue e tecido adiposo marrom interescapular foram armazenadas para futuras anlises. Um set separado de animais de cada grupo, que no teve transponder implantado, foi usado para registro da atividade da inervao simptica do TAMi. Manuscrito 1: Os adipcitos do tecido adiposo branco subcutneo de ratos do grupo HFD apresentaram maior rea quando comparados ao controle (p<0.01). Embora os adipcitos do TAMi de ratos do grupo HFD no diferiu dos controles em tamanho, a incidncia de adipcitos uniloculares e de maior tamanho dentro do TAM foi maior comparados ao controle(p<0.05). A dieta materna rica em gordura aumentou a expresso do gene para Leptina (p<0.05) no tecido adiposo subcutneo; e diminuiu a expresso dos genes ObR, PPAR gama, PPAR alfa e PRDM16 no TAM (p<0.05). Enquanto em humanos o desenvolvimento do tecido adiposo se da no 3 trimestre do perodo intrauterino, em ratos o tecido adiposo se desenvolve principalmente ao final do perodo de gestao e na primeira metade da lactao. As alteraes histolgicas encontradas no tecido adiposo subcutneo e no TAM demonstram uma descaracterizao estrutural do tecido adiposo pela hiperalimentao no inicio da vida, e so semelhantes as previamente descritas na literatura para animais adultos metabolicamente programados. As alteraes de expresso de RNAm no tecido adiposo subcutneo e, principalmente, no TAM; afetam fatores de transcrio chaves para a diferenciao do tecido e sua funo, podendo estar envolvidos na hipoatividade observada no mesmo em ratos adultos. Manuscrito 2: Corroborando com os dados previamente demonstrados, a hiperalimentao no inicio da vida diminuiu a termognese em ratos machos adultos no perodo claro (p<0.0001) e escuro (p<0.01). O exerccio fsico foi eficaz em promover o aumento da termognese no perodo claro (p<0.0001), mas no no escuro (p=0.2236). Adicionalmente, a hiperalimentao infantil diminuiu a atividade da inervao simptica do TAMi (p<0.0001), enquanto o exerccio fsico foi eficiente para aumenta-la (p<0.05). Por outro lado, o exerccio fsico no afetou a quantidade de receptores adrenrgicos β3 no TAMi, que foi reduzida pela hiperalimentao infantil (p<0.05). Como previamente demonstrado, a hiperalimentao no perodo infantil reduz a atividade termognica do TAMi, adicionalmente, neste estudo demonstramos que o exerccio capaz de reverter esta hipoatividade, aumentando assim o gasto energtico do animal em perodo de descanso. A literatura demonstra que exerccios fsicos de endurance praticados com regularidade estimulam o TAMi in vitro e em humanos magros e animais controle. Contudo, pelo nosso conhecimento, nosso estudo o primeiro a demonstrar que um protocolo de exerccio fsico moderado e de baixa frequncia um mtodo vivel para a desprogramao da hipoatividade do TAMi em ratos programados para a obesidade por hiperalimentao no incio da vida. Manuscrito 1: A prole induzida a hiperalimentao por dieta materna rica em gordura apresentou alteraes na morfologia e na expresso dos genes do tecido adiposo subcutneo e marrom interescapular, as quais podem estar implicadas em disfunes de longo prazo no tecido adiposo. Manuscrito 2: O protocolo de exerccio de intensidade moderada e de baixa frequncia foi eficiente em desprogramar os efeitos da hiperalimentao infantil em ratos machos na fase adulta. Melhorando parmetros biomtricos e metablicos e bloqueando a hipoatividade do TAMi nestes animais.

Abstract: The obesity epidemic is a priority concern, as its relationship with cardiovascular diseases and type 2 diabetes, is associated with mortality and with elevated costs for public health systems across the globe. Epidemiological data higlights the fact that the obesity epidemic is likely to increase in the near future, as younger cohorts present with, even increasing, high rates of early obesity onset and prevalence. Although there is a broadly understood adult etiology for obesity, substantial data from epidemiological and experimental studies indicate the role of the perinatal environment in promoting obesity and related metabolic syndrome. Postnatal early overfeeding, induced by maternal high fat consumption or by early exposure to overfeeding during the suckling period, lead mammals to demonstrate a precocious onset of obesity. Infants and childrens who are obese are highly susceptible to remain obese into adult life. In a previous study, our group demonstrated that postnatal early overfeeding resulted in rats becoming obese and presenting an impaired interscapular brown adipose tissue (iBAT) thermogenic function, producing less heat than the control animals both, during day and night-time periods. Brown adipose tissue (BAT) is present in adult humans and BAT thermogenesis increase energy expenditure through uncoupling-protein-1 (UCP1) activity, which disrupts the normal mitochondrial energy system, resulting in a lower production of ATP and diversion of energy as heat. Given the potential of BAT to impact upon energy balance, revert metabolic program and augment energy expenditure by BAT to reduce fat storage and counter obesity, is a desirable target. The regular practice of physical exercise is one physiological approach that results in increased BAT activity. Few studies have considered the important role of BAT on the energetic metabolism, as a mechanism to reverse the long-term programmed effects of the early overfeeding on animals. The possible effects of physical exercise upon metabolism and BAT in programmed animals have also received scant attention. In this thesis we investigated the effects of early overfeeding by maternal high fat consumption on the adipose tissue at early stages of life and tissue development, moreover, we tested the effectiveness of a moderate and lowfrequency exercise protocol on the thermogenesis function of iBAT of adult rats, which were metabolic programmed by early overnutrition. Manuscript 1: To investigate, at postnatal day 10, the morphology and gene expression in subcutaneous WAT and interscapular BAT from pups born to High Fat Fed (HFD) dams. Manuscript 2: To investigate the potential of a moderate and low-frequency exercise protocol to deprogram the function of iBAT in adult male rats made obese by exposre to overfeeding during lactation. Manuscript 1: Nine-week-old female Sprague Dawley rats were divided into 2 groups: control normal fat diet (NFD N=6), or high-fat diet (HFD N=10). Rats were kept on their respective diet for 4 weeks prior to conception, through gestation and after birth, until postnatal day 10 (PN10), when pups were weighed and euthanized. Adipose tissue was collected from subcutaneous and interscapular depots for histology and gene expression studies. Manuscript 2: Wistar rats litters were delivered normally but at PN2, litters were adjusted to 9 pups per dam (normal litters - NL) for control, or 3 pups (small litter SL) per dam to induce overfeeding during early life. At PN21, all offspring were weaned and randomly divided into exercise or sedentary groups (NL SED, NL EXE, SL SED, and SL EXE). An exercise protocol commenced at PN30. Animals were initially subjected to an effort test on a treadmill. Training sessions (45minutes) were then performed 3 times per week, at 60% of the final workload achieved in the effort test. The effort test was repeated each 15 days to adjust the training workload. At PN80, animals ceased training and at PN81, underwent surgery to implant a temperature transponder underneath interscapular BAT (iBAT). The iBAT temperature was measured during light and dark periods from PN87 to PN90. At PN91 animals were euthanized, blood samples and fat pads collected for further analysis. IBAT nerve activity was recorded from a separated set of (non operated) animals at PN90. Manuscript 1: Subcutaneous white adipose tissue (sWAT) adipocytes from HFD offspring were larger compared to controls (p<0.01). Although iBAT adipocytes did not change in size, the presence of unilocular adipocytes found within iBAT were larger in HFD pups than in NFD (p<0.05). Maternal HFD increased the expression of Leptin in sWAT (p<0.05). Reduced gene expression of LeptinR, PPAR gamma, PPAR alpha and PRDM16 were observed in iBAT of HFD offspring compared with control offspring (p<0.05). These morphological changes in WAT and BAT, points to the structural abnormalities within adipose tissue during they earliest days of postnatal life being programmed by early overnutrition. These findings are similar to those observed in the literature for adult rats that were metabolic programmed by early overnutrition, indicating that the obesity seen inadulthood may be, in fart, caused by abnormal development of these tissues. Moreover, the mRNA altered expression in BAT of transcriptor facts involved in differentiation and function of BAT, may underlie the lower thermogenesic capacity observed in adult animals. Manuscript 2: Early postnatal overfeed impaired iBAT activity during their inactive (lights-on) (p<0.0001) and inactive (lights-off) periods (p<0.01). Exercise improved iBAT function in the lights-on (p<0.0001), but not on lights-off (p=0.2236) perior. Exercise was associated with increased sympathetic iBAT nerve firing rate (p<0.05), while postnatal overfeeding was assoiated with a reduction in sympathetic nerve activity (p<0.0001) that did not respond to exercise training. In control animals, exercise resulted in a reduction of β3-AR content in iBAT (p<0.01), consistent with the increase nerve activity. Consistent with the nerve activity data, early overfeeding did not affect β3-AR content in iBAT (p=0.2172. We have presviously shown that postnatal early overfeeding induced iBAT thermogenesis hypoactivity, which was confirmed on this study. Additionally, this study shows that the exercise is able to improve the thermogenesis in lean and early obese programmed rats, which may indicate an elevation on the basal metabolical rate on these animals. Regular endurance exercise is shown to positively affect BAT in vitro differentiation and BAT activity in lean humans and control animals. This study is the first, of our knowledge, to show that a moderate intensity/low-frequency exercise protocol is a viable non-pharmacological method to deprogram the postnatal early overfeeding effects on BAT. Manuscript 1: Offspring of fat fed dams demonstrate altered morphology and gene expression in sWAT and iBAT during earliest stages of tissue development, which may have implications for long-lasting dysfunctional adipose tissue. Manuscript 2: A moderate intensity low frequency exercise protocol was able to deprogram postnatal early overfeeding effects in adult male rats, improving biometrical and metabolical parameters and reversing iBAT hypoactivity.
Data da defesa: 02/03/2017
Cdigo: vtls000227172
Informaes adicionais:
Idioma: Ingls
Data de Publicao: 2017
Local de Publicao: Maring, PR
Orientador: Prof. Dr. Paulo Cezar de Freitas Mathias
Co-Orientador: Prof. Dr. Kesia Palma-Rigo
Instituio: Universidade Estadual de Maring . Centro de Cincias Biolgicas
Nvel: Tese (doutorado em Cincias Biolgicas)
UEM: Programa de Ps-Graduao em Cincias Biolgicas

Responsavel: edson
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Tese_AlmeidaDL_Comp_vf_.pdf
Tamanho: 1092 Kb (1117703 bytes)
Criado: 23-11-2017 16:52
Atualizado: 23-11-2017 17:00
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