Resumo: Apesar dos contínuos esforços, os tratamentos disponíveis para portadores da doença de Chagas ainda não são satisfatórios, especialmente na fase crônica da doença. Em estudo anterior, nós reportamos a forte atividade tripanocida das dibenzilidenoacetonas A3K2A1 e A3K2A3 contra Trypanosoma cruzi. No presente estudo, nós investigados os mecanismos de ação destes compostos envolvidos na morte do parasito. Nós mostramos que A3K2A1 e A3K2A3 induziram estresse oxidativo nas três formas parasitárias, especialmente tripomastigotas, refletidos por um aumento da produção de espécies oxidantes e redução do sistema antioxidante endógeno. Este desequilíbrio oxidativo culminou em danos em estruturas celulares essenciais de T. cruzi, refletida pela peroxidação lipídica e fragmentação do DNA. Consequentemente, A3K2A1 e A3K2A3 induziram alterações vitais em T. cruzi, levando à morte do parasito por diferentes vias, incluindo apoptose e autofagia. Além disso, os resultados in vivo suportam novos estudos pré-clínicos com protocolos terapêuticos diferentes e utilizando sistemas de liberação modificada, com o objetivo de alcançar melhores resultados para o desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos contra T. cruzi.
Abstract: Despite ongoing efforts, the available treatments for patients with Chagas' disease are still unsatisfactory, especially in the chronic phase of the disease. Our previous study reported the strong trypanocidal activity of the dibenzylideneacetones A3K2A1 and A3K2A3 against Trypanosoma cruzi. In the present study, we investigated the mechanisms of action of these compounds that are involved in parasite death. We showed that A3K2A1 and A3K2A3 induced oxidative stress in the three parasitic forms, especially trypomastigotes, reflected by an increase in oxidant species production and reduction of the endogenous antioxidant system. This oxidative imbalance culminated in damage in essential cell structures of T. cruzi, reflected by lipid peroxidation and DNA fragmentation. Consequently, A3K2A1 and A3K2A3 induced vital alterations in T. cruzi, leading to parasite death by different pathway, including apoptosis and autophagy. Moreover, the in vivo data support new preclinical studies with different therapeutic protocols and using modified release systems, in order to achieve better results for the development of new chemotherapeutic agents against T. cruzi. |
