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Consultar: Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas

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Ttulo [PT]: Efeitos da intoxicao e abstinncia de etanol sobre os parmetros neuroinflamatrios em regies mesenceflicas relacionadas ansiedade em ratos
Ttulo [EN]: Effects of ethanol intoxication and withdrawal on neuroinflammatory parameters in anxiety-related midbrain areas in rats
Autor(es): Vivian Taciany Bobassoli
Palavras-chave [PT]:

Farmacologia. Teraputica. Etanol. Intoxicao. Ratos. Abstinncia. Neuroinflamao. Ansiedade. xido ntrico. Brasil
Palavras-chave [EN]:
Ethanol. Intoxication. Withdrawal. Neuroinflammation. Anxiety. Nitric oxide. Rats. Brazil.
rea de concentrao: Produtos Naturais e Sintticos Biologicamente Ativos
Titulao: Doutor em Cincias Farmacuticas
Banca:
Rbia Maria Monteiro Weffort de Oliveira [Orientador] - UEM
Vanessa Beijamini Harres - UFES
Simone Marques Bolonheis de Campos - UNING
Clia Regina Ambiel Silva - UEM
Ciomar aparecida Bessani Amado - UEM
Resumo:
Resumo: O presente estudo teve por objetivo investigar os efeitos da intoxicao e abstinncia de etanol sobre parmetros neuroinflamatrios na substncia cinzenta periaquedutal dorsolateral (SPCDL) e ncleo dorsal da rafe (NDR) de ratos, bem como avaliar os efeitos da inibio da xido ntrico sintase (NOS) sobre a ansiedade decorrente da abstinncia. No primeiro captulo foram investigados os efeitos da intoxicao e abstinncia de etanol sobre a ativao microglial e expresso de NOS induzida (iNOS) na SCPDL e NDR, os nveis de citocinas no mesencfalo e os efeitos da administrao sistmica do inibidor seletivo da iNOS, diidrocloreto de N-([3-(aminometil) fenil] metil) etanimidamida (1400W), sobre o comportamento tipo ansioso na abstinncia de etanol Ratos Wistar machos receberam uma dieta lquida contendo etanol 6-8 % (v/v) por 15 dias como nica fonte de alimento e foram submetidos aos testes comportamentais imediatamente aps ltima exposio (intoxicado) ou 24 h aps a descontinuao do etanol (Abst). O grupo controle recebeu a mesma dieta sem etanol, mas acrescida de sacarose para o balano energtico. Trs dias antes do fim da exposio dieta iniciou-se a administrao de salina i.p para os grupos controle e intoxicado; e salina ou 1400W para o grupo abstinente que foi subdividido em 4 subgrupos: Abst+Sal; Abst+1400W 0,75; 1,5 ou 3,0 μg/kg. Os tratamentos continuaram at o dia dos testes comportamentais os quais foram realizados na caixa claro/escuro e campo aberto. A expresso de OX-42, indicador de ativao microglial, e de iNOS foi avaliada na SCPDL e NDR por imunohistoqumica e os nveis de citocinas (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, IFN-γ e GM-CSF) foram dosados no mesencfalo pela tcnica Luminex xMAP. Os animais abstinentes (Abst+Sal) apresentaram um efeito tipo ansiognicos comparado com o controle. O tratamento com 1400W 1,5μg/kg diminuiu os efeitos tipo-ansiognicos da abstinncia de etanol. O grupo intoxicado apresentou um aumento na expresso de OX-42 e iNOS na SCPDL e NDR; enquanto o grupo Abst+Sal apresentou aumento apenas de OX-42 nas duas estruturas, quando comparado com o controle. O tratamento com 1400W no alterou a expresso de OX-42 ou iNOS comparado com o grupo Abst+Sal. Os nveis de citocinas no foram alterados em nenhum do grupos experimentais testados. Estes resultados sugerem que a intoxicao por etanol induz um estado inflamatrio na SCPDL e NDR, o que pode estar relacionado com a manifestao do comportamento tipo ansioso induzido pela abstinncia. No segundo captulo foi investigada a hiptese de que o xido ntrico (NO) na SCPDL estaria envolvido na expresso do comportamento tipo ansioso induzido pela abstinncia de etanol. Ratos Wistar machos receberam uma dieta lquida contendo etanol 6-8 % (v/v) por 15 dias como nica fonte de alimento e seis dias antes do fim da exposio tiveram uma cnula guia implantada diretamente na SCPDL. Vinte e quatro horas aps o fim da exposio ao etanol, os animais receberam microinjees do sequestrador de NO 2-(4-carboxifenil)-4,4,5,5-tetrametilimidazol-1-oxil-3-xido (carboxi-PTIO), do inibidor no seletivo da NOS N-G-nitro-L-arginina metill ster (L-NAME), do inibidor seletivo para NOS neuronial (nNOS) 1-(2-trifluorometil] fenil) imidazol (TRIM), do inibidor seletivo iNOS, 1400W, ou de salina na SCPDL. Dez minutos depois os animais foram avaliados na caixa claro/escuro e campo aberto. Carboxi-PTIO (1 nmol), L-NAME (200 nmol), TRIM (20 nmol), e 1400W (0,3 e 1 nmol) diminuram os efeitos tipo-ansiognicos da abstinncia de etanol em ratos avaliados na caixa claro escuro. O precursor de NO L-Arginina reverteu os efeitos do L-NAME. Estes resultados indicam que a produo de NO na SCPDL desempenha um papel na modulao do comportamento tipo ansioso induzido pela abstinncia de etanol em ratos.

Abstract: This study was aimed to investigate the effects of ethanol intoxication and withdrawal on neuroinflammatory parameters in dorsolateral periaquedutal gray matter (DLPAG) and dorsal raphe nucleus (DRN) in rats, as well to evaluate the effects of nitric oxide synthase (NOS) inhibition on ethanol withdrawal-induced anxiety. In the first chapter, we investigated whether the effects of ethanol intoxication and withdrawal on microglial activation and NOS inducible (iNOS) expression in DLPAG and NDR; cytokines levels in midbrain and effects of iNOS inhibitor, N-([3-(aminomethyl)phenyl] methyl) ethanimidamide dihydrochloride (1400W) on ethanol withdrawal-induced anxiety-like behaviour. Male Wistar rats were forced to consume a liquid diet containing ethanol 68 % (v/v) for 15 days as their only source of diet, then their behavior were tested immediately after last exposure (intoxicated) or 24 h ethanol withdrawal (WD). The control group received the same diet with sucrose instead ethanol for energetic balance. Three days before diet exposure ends, started treatment with (Sal) i.p. for intoxicated and control groups; and Sal or 1400W for withdrawn group (WD), which was subdivided in 4 subgroups: WD+Sal, WD+1400W 0,75; 1,5 or 3,0 μg/kg. The treatment persisted until testing day. OX-42 and iNOS expression were evaluated by immunohistochemistry and cytokines levels (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, IFN-γ e GM-CSF) were analyzed by Luminex xMAP. Ethanol withdrawal (WD+Sal) promoted an anxiogenic-like effect compared to control. Treatment with 1400W 1,5 μg/kg decreased the anxiogenic-like effect induced by ethanol withdrawal. Intoxicated group showed OX-42 and iNOS expression increased, while WD+Sal showed only OX-42 increased in both regions compared with control. 1400W administration did not alter OX-42 or iNOS. Cytokine levels were not altered in any experimental groups. There results suggest ethanol intoxication promotes an inflammatory state in DLPAG and DRN, which may be related with ethanol withdrawal-induced anxiety-like behavior. In the second chapter, we investigated whether nitric oxide (NO) in the DLPAG is involved in the expression of ethanol withdrawal-induced anxiety-like behaviour. Male Wistar rats were implanted with guide cannulae aimed at the DLPAG. The animals were forced to consume a liquid diet containing ethanol 68 % (v/v) for 15 days as their only source of diet. Six days after surgery and 24 h after ethanol discontinuation, the animals received microinjections of the NO scavenger 2-(4-carboxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl-3-oxide (carboxy-PTIO), nonselective nitric oxide synthase inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), selective neuronal nitric oxide synthase inhibitor 1-(2-trifluoromethyl]phenyl) imidazole (TRIM), selective inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitor N-([3-(aminomethyl)phenyl] methyl) ethanimidamide dihydrochloride (1400W) or saline into the DL PAG. Ten minutes later, the animals were tested in the light/dark box and open field. Carboxy-PTIO (1 nmol), L-NAME (200 nmol), TRIM (20 nmol), and 1400W (0,3 and 1 nmol) decreased the anxiogenic-like effects of ethanol withdrawal in rats in the light/dark box test. The NO precursor L-arginine reversed the effects of L-NAME. These results suggest NO production in the DLPAG may play a role in the modulation of ethanol withdrawal-induced anxiety-like behavior in rats. Furthermore, iNOS-mediated NO synthesis in the DLPAG is predominantly involved in the behavioral expression of anxiety-like behavior during ethanol withdrawal.
Data da defesa: 06/06/2014
Cdigo: vtls000227564
Informaes adicionais:
Idioma: Portugus
Data de Publicao: 2014
Local de Publicao: Maring, PR
Orientador: Prof. Dr. Rbia Maria Monteiro Weffort de Oliveira
Instituio: Universidade Estadual de Maring . Centro de Cincias da Sade . Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas
Nvel: Tese (doutorado em Cincias Farmacuticas)
UEM: Departamento de Farmcia

Responsavel: edson
Categoria: Aplicao
Formato: Documento PDF
Arquivo: Tese Vivian Taciany.pdf
Tamanho: 2250 Kb (2304372 bytes)
Criado: 17-01-2018 17:53
Atualizado: 17-01-2018 18:01
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