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Consultar: Programa de Pós-Graduação em Química

Título [PT]: Síntese e avaliação das atividades antiproliferativa e antimicrobiana de derivados 1-fenilssubstituído β-carbolínicos contendo as unidades 1,3,4-oxadiazol -2-ona e 1,3-oxazol-5-ona na posição-3
Título [EN]: Synthesis, antiproliferative and antimicrobial activities evaluation of of 1- substitutedphenyl β-carboline derivatives containing 1,3,4-oxadiazol-2-one and 1,3-oxazol-5-one units in position-3
Autor(es): Franciele Cristina Savariz
Palavras-chave [PT]:

Atividade antitumoral. Atividade antimicrobiana. Oxadiazol. Oxazol. β-carbolinas. 1,3,4-oxadiazol-2-ona. Bases de Mannich. 1,3-oxazol- 5-ona. Estudo in silico. Brasil.

-carbolines. 1,3,4-oxadiazol-2-one. Mannich bases. 1,3-oxazol-5-one. Antimicrobial and antitumor activities. In silico study. Brazil.

Maria Helena Sarragiotto [Orientador] - UEM Gisele de Freitas Gauze Bandoch - UEM Emerson Meyer - UEM Pablo Machado - PUC Ana Lucia Tasca Gois Ruiz - UNICAMP

Resumo: Diversas pesquisas têm sido desenvolvidas para a obtenção de derivados β-carbolínicos com diferentes substituintes, principalmente nas posições-1 e -3 do anel β-carbolínico, visando compostos com atividades biológicas, dentre elas, as atividades antitumoral e antimicrobiana. Estudos anteriormente realizados por nosso grupo de pesquisa com esta classe de compostos mostraram que β-carbolinas com grupos fenilssubstituídos na posição-1, e diferentes heterociclos na posição-3, apresentaram potentes atividades antiprotozoária, antiviral, antitumoral e antimicrobiana. Compostos contendo as unidades 1,3,4-oxadiazol-2-ona e 1,3-oxazol-5-ona são muito reportados na literatura por possuirem diversas atividades farmacológicas importantes. A potencialidade destes núcleos associada às do núcleo β-carbolínico, motivou o desenvolvimento do presente trabalho na busca por compostos com atividades antitumoral e antimicrobiana. No primeiro capítulo deste trabalho descrevemos a síntese e as atividades antitumoral e antimicrobiana dos compostos inéditos 1-fenilssubstuído 3-(2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-il)- β-carbolínicos (87a-g) e das suas bases de Mannich, 1- fenilssubstuído 3-[2-oxo-3-(alquilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]- β-carbolinas (88-92 a-d). As β-carbolina-3-carboidrazidas (86a-g), intermediários chaves da rota sintética para a obtenção dos derivados com a unidade 1,3,4-oxadiazol-2-ona foram preparadas pela reação de condensação do éster metílico do L-triptofano (83) com aldeídos aromáticos, contendo grupos doadores e retiradores de elétrons, via reação de Pictet-Spengler catalisada por ácido, seguida pela oxidação com enxofre das 3-carbometóxi-1,2,3,4-tetraidro- β-carbolinas (84a-g) e posterior tratamento com hidrazina hidratada. Para a preparação dos derivados 1-fenilssubstituído 3-(2-oxo 1,3,4-oxadiazol-5-il)- β-carbolínicos (87a-g), as β-carbolina-3-carboidrazidas (86 a-g)foram submetidas a reação com carbonildiimidazol, em DMF, o que forneceu os produtos com rendimentos de 20 - 80%. Os derivados 87a-d foram então submetidos à reação de condensação com diferentes aminas, em presença de formaldeído, para a obtenção das respectivas bases de Mannich, 3-[2-oxo-3-(alquilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]- β-carbolinas (88 - 92 a-d) em rendimentos na faixa de 20 - 70%. O segundo capítulo deste trabalho refere-se à síntese e as atividades antitumoral e antimicrobiana de novas β-carbolinas com a unidade 4-(substituídobenzilideno)-1,3-oxazol-5-ona na posição-3. Para a preparação das 1,3-oxazolonasdesejadas, partiu-se das 3-carbometóxi- β-carbolinas (85), cuja hidrólise com hidróxido de sódio, em água/metanol, forneceu os compostos 3-carbóxi- β- carbolínicos (142). A partir da reação de 142 com éster etílico do cloridrato de glicina, seguido de hidrólise do éster terminal e reação de síntese de Plöchl- Erlenmeyer com diferentes aldeídos, em anidrido acético/acetato de sódio foram obtidos os produtos 1-fenilssubstítuido 3-[4-(substituído benzilideno)-5-oxo-1,3- oxazol-2-il]- β-carbolínicos (146-149), com rendimentos entre 30 - 42%. As estruturas de todos os compostos sintetizados foram confirmadas com base na análise dos dados de RMN 1H e 13C/DEPT, HSQC, IV e EI-MS. Os compostos sintetizados foram submetidos à avaliação da atividade antitumoral, frente a diversas linhagens de células tumorais humanas, e da atividade antimicrobiana frente a diferentes culturas de bactérias e fungos. Dentre os compostos avaliados quanto a atividade antitumoral, a 1-(pdimetilaminofenil)- 3-(2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-il)- β-carbolina (87b), 1-fenil-3-[3- (morfolilmetil)-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-il)- β-carbolina (92b) e a 1-(p-metóxifenil)-3-(4-benzilideno-5-oxo-1,3-oxazol-2-il)-β-carbolina (149) apresentaram valores de GI50 menores que 10 μM, sendo promissores candidato à continuação dos estudos in vivo. Os compostos avaliados quanto a atividade antimicrobiana não foram ativos para os microrganismos testados, apresentando valores de GI50 > 100 μg/mL. Com a finalidade de pré-selecionar candidatos a testes in vivo, realizou-se o estudo in silico dos parâmetros de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) dos novos compostos sintetizados investigando os parâmetros de Lipinski, área da superfície polar (TPSA) e a porcentagem de absorção (% ABS). Abstract: Several research has been developed on the synthesis of β-carboline derivatives with different substituents, mainly at positions-1 and -3 of the β- carboline ring, aiming the preparation of compounds with biological activities, among them, antitumor and antimicrobial activities. Studies previously carried out by our research group showed that β-carbolines with substituted phenyl groups at position-1, and different heterocyclic at position-3, presented potent antiprotozoal, antiviral, antitumor and antimicrobial activities. Compounds containing the 1,3,4-oxadiazol-2-one and 1,3-oxazol-5-one units are reported in literature for possessing diverse important pharmacologic activities. The potentiality of these nuclei, associated to that presented for the β-carbolines, motivated us to the development of the present work, expecting to obtain new antitumor and antimicrobial agents. In the first part of this work we describe the synthesis, antitumor and antimicrobial activities of the new compounds 1-substitutedphenyl 3-(2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolines (87a-g) and of its bases of Mannich, 1-substituted phenyl 3-[2-oxo-3-(alkylaminomethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-β- carbolines (88-92 ad). The β-carboline-3-carbohydrazides (86a-g), intermediate for the synthetic route for the preparation of the desired derivatives were prepared by the Pictet-Spengler condensation, under acid catalyses, of L-tryptophan methyl ester (83) with aromatic aldehydes containing electron donating and withdrawing groups, followed of oxidation with sulphur of 3-carbomethoxy-tetrahydro-β- carbolines (84a-g), and further treatment with hydrazine hydrate. For the preparation of the derivatives 1-substitutedphenyl 3-(2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-β-carbolines (87a-g) the β-carboline-3-carbohydrazides (86a-g) were submitted to the reaction with 1,1’-carbonyldiimidazole, in DMF, afforded the products in 20 - 80% yield. The derivatives 87a-d were then submitted to the condensation with different amines, in presence of formaldehyde, to give the respective Mannich bases, 3-[2-oxo-3-(alkyllaminomethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-β-carbolines (88 - 92 a-d) in 20 to 70% yield. The second part of this work involved the synthesis, antitumor and antimicrobial activities of the new β-carbolines with the 4-(substituted-benzylidene)-1,3-oxazol-5-one unit in the position-3. For the preparation of desired 1,3-oxazolones, the 3-carbomethoxy-β- carbolines (85) was used as starting material, which was subjected to hydrolysis with sodium hydroxyde, in water/methanol, to afford the 3-carboxy-β-carbolines (142). From the reaction of 142 with glycine hydrochloride ethyl ester, followed for hydrolysis of the terminal ester, and Plöchl-Erlenmeyer reaction with different aldehydes, in anhydride acetic/sodium acetate, led to the 1-substituted phenyl-3-(substituted benzylidene)-5-oxo-1,3-oxazol]-β-carbolines (146-149), with 30 - 42% yield. All novel compounds were characterized by their data HR-ESIMS, IR, 1H and 13C NMR and HSQC. The synthesized compounds were evaluated against a panel of human tumor cell lines, and towards different microorganisms, including bacteria and fungi. Among the evaluated compounds, the derivatives 1-(p-dimethylaminophenyl)-3-(2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-β-carboline (87b), 1-phenyl-3-[3-(morpholylmethyl)-2-oxo-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-carboline (92b) and 1-(p-methoxyphenyl)-3-(4-benzylidene-5-oxo-1,3-oxazol-2-yl)-β-carboline (149) showed GI50 values less than 10 μM, being potential candidate for in vivo studies. The antimicrobial assay results showed that all synthesized compounds were inactive, presenting GI50 > 100 μM. In order to select candidates for in vivo assays, an in silico study of the ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) properties of the novel synthesized β-carboline derivatives was carried out by investigating their Lipinski’s parameters, topological polar surface area (TPSA) and percentage of absorption (% ABS).

Idioma: Português Data de Publicação: 2013 Local de Publicação: Maringá, PR Orientador: Prof.ª Dr.ª Maria Helena Sarragiotto Instituição: Universidade Estadual de Maringá . Centro de Ciências Exatas . Programa de Pós-Graduação em Química Nível: Tese (doutorado em Química) UEM: Departamento de Química

Responsavel: edson
Categoria: Aplicação
Formato: Documento PDF
Arquivo: TESE FINAL FRANCIELE SAVARIZ.pdf
Tamanho: 15184 Kb (15548176 bytes)
Criado: 24-01-2018 15:43
Atualizado: 24-01-2018 16:15
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