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Consultar: Programa de Pós-Graduação em Química

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Título [PT]: Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade farmacológica de N,N-dimetilcarbamatos de cicloexila 2-fenilaminossubstituídos
Título [EN]: Synthesis, molecular modeling and evaluation of pharmacological activity of N,N-dimethylcarbamates of 2-phenylaminecyclohexyl
Autor(es): Mariane Cristovão Bagatin
Palavras-chave [PT]:

Carbamatos. Doença de Alzheimer. Anticolinesterásicos. Modelagem molecular. Brasil.
Palavras-chave [EN]:
Carbamates. Alzheimer’s disease. Cholinesterase inhibitors. Molecular modeling. Brazil.
Titulação: Mestre em Química
Banca:
Gisele de Freitas Gauze Bandoch [Orientador] - UEM
Paulo Roberto de Oliveira - UTFPR
Maria Helena Sarragiotto - UEM
Resumo:
Resumo: O presente trabalho reporta a síntese e a avaliação teórico-experimental das séries inéditas de isômeros cis e trans N,N-dimetilcarbamatos de cicloexila 2-fenilaminossubstituídos como potenciais inibidores de colinesterases. Primeiramente realizou-se a síntese e purificação dos compostos com os seguintes substituintes: anilina, p-metoxianilina, p-fluoranilina e p-nitroanilina. Para cada série de isômeros foram utilizadas diferentes metodologias descritas na literatura. Os produtos foram caracterizados através das análises espectroscópicas de RMN de 1H, 13C e HSQC, e medidas do ponto de fusão. Para determinar a preferência conformacional dos carbamatos cis e trans foram realizados cálculos computacionais utilizando o pacote de programa Gaussian09. Primeiramente foram realizados cálculos de superfície de energia potencial com nível de teoria HF/6-31G, seguido por cálculos de otimização e frequência com B3LYP/6-311++G(d,p) e cálculos de NBO (versão 5.0) com nível de teoria B3LYP/6-311++G(d,p). Para os carbamatos trans foram observadas duas conformações uma com ambos os substituintes na axial (aa) e outra com ambos os substituintes na equatorial (ee), sendo que esta é responsável por mais de 97% da população no equilíbrio. Em relação aos carbamatos cis, observou-se dois possíveis rotâmeros com o grupo carbamato na equatorial e o grupo fenilamino na axial (ea1 e ea2); e outros dois com o grupo carbamato na axial e o grupo fenilamino na equatorial (ae1 e ae2), sendo que estes apresentaram a menor energia e são responsáveis por mais de 80% da população no equilíbrio. Os valores de 3JHH obtidos a partir dos espectros de RMN de 1H são concordantes com os cálculos teóricos. Para determinar a potencial atividade anticolinesterásica dos compostos obtidos neste trabalho, foram realizados os ensaios enzimáticos utilizando o Método de Ellman modificado. De modo geral, os testes mostraram que a isômeria cis-trans não influência de forma significativa a atividade destes compostos, no entanto, a presença dos substituintes doadores e retirados na posição para do anel aromático, pode aumentar ou diminuir a atividade do composto, dependo da série analisada. O cloridrato de cis-N,N-dimetilcarbamato de 2-fenilaminocicloexila (8a) apresentou inibição significativa na atividade da enzima AChE (IC50 de 59,2 mmol/L) e uma elavada inibição na atividade da enzima BuChE (IC50 6,0 mmol/L), sendo este o derivado com maior potencial farmacológico para o combate da doença de Alzheimer. Finalmente, para analisar a seletividade dos compostos frente à enzima butirilcolinesterase, foram realizados cálculos de docking molecular de forma a determinar as interações existentes. Os cálculos mostraram que os compostos interagem de forma mais efetiva com o sítio ativo da enzima BuChE, onde o grupo carbamato está próximo aos resíduos chave da tríade catalítica.

Abstract: This work reports the synthesis and theoretical-experimental evaluation of novel series of cis and trans N,N-dimethylcarbamates of 2-phenylaminecyclohexyl as potential cholinesterase inhibitors. Firstly, were performed the synthesis and purification of the compounds with the following substituents: aniline, p-methoxyaniline, p-fluoranilina and pnitroaniline. For each series of isomers were utilized differents methodologies described in the literature. The products were characterized by NMR spectroscopic analysis of 1H, 13C and HSQC, and melting point measurements. To determine the conformational preference of cis and trans carbamtes were performed theoretical calculations using the software package Gaussian09. First were performed calculations of potential energy surface with HF/6-31G level of theory, followed by optimization and frequency calculations with B3LYP/6-311++G(d, p) and NBO calculations were performed (version 5.0) with level of theory B3LYP/6-311++G(d, p). For the trans carbamates were observed two conformations one with both substituents in axial (aa) and other with both substituents in equatorial (ee), and this accounts for over 97% of the equilibrium population. For the cis carbamates, were observed two possible rotamers with the carbamate group in the equatorial and the phenylamino group in axial (ea1 and ea2) and two with the carbamate group in axial and the phenylamino group in equatorial (ae1 and ae2), and they had the lowest energy and are responsible for over 80% of the population at equilibrium. 3JHH values obtained from 1H NMR spectra are in agreement with theoretical calculations. To determine the potential anticholinesterase activity of the compounds obtained in this study, enzymatic assays were performed using the modified Ellman's method. Generally, the test showed the cis-trans isomerism does not influence significantly the activity of these compounds, however, the presence of donating and withdrawing substituents at the para position of the aromatic ring may increase or decrease the activity of the compound, depending on the series analyzed. The cis-N,N-dimethylcarbamate of 2-phenylaminecyclohexyl (8a) showed significant inhibition of the AChE enzyme activity (IC50 of 59,2 mmol/L) and a high inhibition in BuChE enzyme activity (IC50 6,0 mmol/L), and this derivative with greater pharmacological potential to combat Alzheimer's disease. Finally, to examine the selectivity of compounds against the enzyme butyrylcholinesterase were realized docking calculations to determine the possible interactions. The calculation showed that compounds interact more effectively with the active site of enzyme BuChE, where the carbamate group is close to key residues of the catalytic triad.
Data da defesa: 25/03/2013
Código: vtls000227613
Informações adicionais:
Idioma: Português
Data de Publicação: 2013
Local de Publicação: Maringá, PR
Orientador: Prof. Dr. Gisele de Freitas Gauze Bandoch
Instituição: Universidade Estadual de Maringá . Centro de Ciências Exatas . Programa de Pós-Graduação em Química
Nível: Dissertação (mestrado em Química)
UEM: Departamento de Química

Responsavel: edson
Categoria: Aplicação
Formato: Documento PDF
Arquivo: Dissertação_Mariane_Bagatin.pdf
Tamanho: 4827 Kb (4943125 bytes)
Criado: 26-01-2018 16:24
Atualizado: 26-01-2018 16:28
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