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Título [PT]: Síntese e atividade biológica in vitro de derivados triptamínicos e β-carbolínicos contendo o anel 4-tiazolidinona frente às células tumorais humas e ao Herpes simplex tipo 1 e, de derivados triazinos-indólicos frente à inibição da DYRK1A relacionada
Título [EN]: Synthesis and biological in vitro activity of tryptamines and β-carbolines derivatives containing the 4-thiazolidinone ring against human tumor cells and the Herpes simplex type 1 virus and, triazinos-indole for inhibition of DYRK1A related to Alzhei
Autor(es): Valeria Aquilino Barbosa
Palavras-chave [PT]:

β-carbolinas. Triptamínas. Tiazolidinoma. Triazino-indol. Doença de Alzheimer. Atividade antitumoral. Atividade antiviral. DYRK1A. Brasil.

β-carbolines. Tryptamines. Thiazolidinone. Triazino-indole. Anti-tumoractivity. Anti-viral activity. DYRK1A. Alzheimer’s disease. Brazil.

Maria Helena Sarragiotto [Orientador] - UEM Ernani Abicht Basso - UEM Fernanda Andreia Rosa - UEM Mary Ann Foglio - UNICAMP Lucas Pizzuti - UFGD

Resumo: Apesar dos avanços no tratamento do câncer, muitos dos medicamentos disponíveis têm-se mostrado incapazes de erradicar as células cancerosas sem afetar tecidos normais. Em paralelo, a incidência de viroses tem aumentado em todo o mundo, sendo que antibióticos e outros agentes antimicrobianos são pouco eficazes, uma vez que as viroses mimetizam as funções biológicas das células hospedeiras. Da mesma forma, os medicamentos utilizados atualmente no tratamento da Doença de Alzheimer (DA) causam diversos efeitos colaterais, além de ter o efeito minimizado, em pouco tempo de uso, em muitos pacientes. Na busca de novos medicamentos para estas doenças, compostos com diferentes núcleos têm sido explorados, dentre eles, derivados triptamínicos, β-carbolínicos e triazino-indólicos. A importância da descoberta de novos agentes antitumorais e antivirais mais eficazes, com baixa citotoxicidade e maior especificidade, bem como, denovos compostos que possam retardar e/ou minimizar os sintomas causados pela Doença de Alzheimer, associado à potencialidade de compostos triptamínicos, β-carbolínicos e triazino-indólicos, nos levou o desenvolvimento do presente trabalho. Na primeira parte do trabalho, realizamos a síntesee avaliação da atividadein vitro, frente às linhagens de células tumorais humanas e ao vírus Herpes simplex tipo 1, de uma série de derivados triptamínicos e β-carbolínicos, tendo acoplado à suas estruturas o anel 4- tiazolidinona. Os derivados 4-tiazolidinona-triptamínicos (51a-h) foram sintetizados a partir da condensação ‘one pot’ da triptamina, ácido mercaptoacético e diferentes aldeídos aromáticos, empregando-se DCC em THF (Metodologia A) ou DMF, sob irradiação de micro-ondas (Metodologia B). As séries de derivados betacarbolínicos 60-62, 64 e 73-80 foram obtidas a partir das1-fenilssubstituído-β-carbolina-3-carboidrazidas (56), intermediários estes comuns a todas as séries. Os intermediários 54, por sua vez, foram preparados pela condensação de Pictet Spengler, catalisada por ácido, do L-triptofano esterificado com aldeídos aromáticos contendo substituintes doadores ou retiradores de elétrons, seguido pela oxidaçãodas tetraido-β-carbolinas (54) com enxofre, em xileno, resultando nas β-carbolinas (55). A reação de 55 com hidrazina hidratada forneceram os intermediários desejados 56. As séries de derivados 3- (carbonilidrazono-4-tiazolidinona)-β-carbolínicos 60, 61 e 62 foram obtidas através da reaçãode 56 com tiocianato de potássio, etilisotiocianato e fenilisotiocianato, respectivamente, seguido da reação das tiossemicarbazidas correspondentes obtidas com bromoacetato de etila, na presença de acetato de sódio e hidróxido de potássio. Com excesso de bromoacetato de etila, na etapa de condensação das tiossemicarbazidas 57 obteve-se os derivados da série 64, contendo o grupo acetoacetóxi de etila ligado ao nitrogênio do anel 4-tiazolidinona. Os derivados β-carbolínicos da série 3-[amido-(2-arilssubstituido-4-tiazolidinona)] 73 – 80 foram preparados pela reação dos intermediários imínicos (65-72) com ácido mercaptoacético, na presença de ácido ptoluenossulfônico, em tolueno. Todos os compostos obtidos foram caracterizados através da análise de seus dados espectroscópicos de RMN de 1H de 13C, COSY e HMQC. Os resultados dos ensaios de atividade biológica in vitro mostraram que vários dos derivados triptamínicos e β-carbolínicos sintetizados apresentaram potente atividade frente ao vírus Herpes simplex tipo 1 e frente a diversas linhagens de células tumorais humanas testadas. A segunda parte desse trabalho, desenvolvida na Technische Universität Darmstadt, na Alemanha, como parte do doutorado sanduíche, visou a síntese e avaliação da atividade inibitória da enzima DYRK1A, que constitui um alvo terapêutico para a Doença de Alzheimer, de séries de derivados [1,2,4]-triazinoindol-3- tiossubstituídos, contendo um grupo metoxila no anel benzênico da unidade indólica. As séries de derivados 7- e 8-metóxi-triazino-indol-3-tiossubstituidos (96 e 108) foram obtidos a partir da reação da 5- e 6-metóxi-isatina (93 e 105) com tiossemicarbazida, seguido da reação das tiossemicarbazonascorrespondentes com carbonato de potássio, em água, para a formação do anel triazino-indolo-3-tiol. Posterior reação dos triazino-indolo-3-tióis 95, 99, 107 e 111 obtidos, com brometos ou iodetos de alquila ou benzila em DMF forneceu os derivados 7- e 8-metóxi-triazino-indol-3-tiossubstituidos. Para a obtenção das séries de derivados 7- e 8-metóxitriazino-indólicos contendo o S- e N-alquilados (100, 108 e 112), primeiramente fez-se a alquilção no nitrogênio indólico de 93 e/ou 105 e seguiu-se a mesma rota sintética empregada para a obtenção de 96 e 108. Os compostos sintetizados foram submetidos a estudos de Docking moleculare aqueles que apresentaram uma boa interação com a proteína DYRK1A foram avaliados quanto a atividade de inibição desta proteína. Dentre os compostos avaliados, os que possuem o grupo metoxila na posição-7 do anel benzênico do núcleo indólico, apresentaram mais de 50% de inibição proteína DYRK1A.. Abstract: Despite the advances in the treatment of the cancer, many of available medicines are not capable to eradicate the cancerous cells without affecting normal tissues. Also, no vaccine or effective antiviral drugs are currently available for prevention/treatment of many viral infections. In the same way, the medicines currently used in the treatment of the Alzheimer’s disease (AD) cause several collateral effects, and have their effects minimized, in little time of use, in many patients. In the search for novel agents to treat these diseases, compounds with different skeleton have been explored, among them, triptamine, β-carboline and triazine-indole derivatives. The importance of the discovery of new antitumor and antiviral agents with more efficacy, low cytotoxicity and greater specificity, as well as, of new compounds that can retard and/or minimize the symptoms of the Alzheimer’s disease, associated to the potentiality of triptamine, β-carboline and triazine-indole derivatives, led us to the development of the present work. . In the first part of the work, we carried out the synthesis and evaluation of the activity in vitro, towards human cancer cells lines and to the virus Herpessimplex type 1, of a series of tryptamine and β-carboline derivatives, having a 4-thiazolidinone ring coupled to its structures. The synthesis of N3-(2-phenylsubstituted-4-thiazolidinone)-tryptamine derivatives (51 a-h) was carried out via one-pot three-component condensation involving tryptamine, α-mercaptoacetic acid and appropriate aromatic aldehydes, by employing N,N-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), in THF, as coupling agent (Methodology A) or a microwave-assisted condensation, using DMF as solvent (Methodology B). The synthetic routes for the β-carboline derivatives 60-62, 64, and 73-80 involved the preparation of the 1-(substituted phenyl)- β -carboline-3-carbohydrazides (56), whichare the synthetic intermediate for all series of desired derivatives. For this, the methyl tetrahydro- β -carboline-3-carboxylates 54 were prepared through Pictet-Spengler condensation of L-tryptophan methyl ester with appropriate aromatic aldehydes in acid media, and subsequent oxidized with sulfur, under xylene reflux, to furnish the methyl β -carboline-3-carboxylates (55).Conversion of 55 to 1-(substituted phenyl)- β -carboline-3-carbohydrazides 56 was carried out by reaction with hydrazine hydrate in ethanol. The series of 3-(carbonilhidrazono-4- thiazolidinone)-β-carboline derivatives 60, 61 and 62 were obtained through the reaction of 56 with potassium thiocyanate , ethyl isothiocyanate and phenyl isothiocyanate, respectively, followed by the reaction of corresponding thiosemicarbazides with ethyl bromoacetate, in presence of sodium acetate and potassium hydroxide. With excess of ethyl bromoacetate in the condensation step of the thiosemicarbazides 57, a new series of derivatives (64), containing an ethyl acetoacetoxyl group on the nitrogen of 4-thiazolidinone ring, was obtained. The derivatives of the 3-[amide-(2-substituted phenyl-4-thiazolidinone)] series (73 – 80) were prepared by the reaction of the imine intermediates 65-72 with mercaptoacetic acid, in the presence of ptoluenesulfonic acid, under reflux in toluene. All the synthesized compounds were characterized through the analysis of its spectroscopic data of RMN 1H, 13C, COSY and HSQC. The results of the biological assays in vitro showed that various of the synthesized tryptamine and β-carboline derivatives presented potent activity towards the virus Herpes simplex type 1 and against diverse human cancer cells lines tested. The second part of this work, developed in the Technische Universität Darmstadt, in Germany, as part of the doctoral sandwich, aimed the synthesis and evaluation of the inhibitory activity of DYRK1A of a series of 3-thiosubstituted -[1,2,4]-triazinoindole derivatives containing a methoxyl group in the benzenic ring of the indole unit. The series of 7- and 8-methoxy-3-thiosubstituted-triazino-indole derivatives (96 and 108) were obtained from the reaction of 5- and 6-methoxyisatin (93 and 105) with thiosemicarbazide, followed by the reaction of thiosemicarbazones corresponding with potassium carbonate, in water, for the formation of the triazino-3-thiol ring. Further reaction of the triazino-indolo-3-thiols 95, 99, 107 and 111 with alkyl or benzyl bromides in DMF afforded the 7- and 8-methoxy-3-thiosubstitutedtriazino-indole 96, 100, 108 and 112. For the preparation of derivatives 7- and 8-methoxy-triazinoindole S- and N-alkylated (100, 108 and 112), firstly was necessary the alkylation of the indole nitrogen of 93 and 105, and the synthetic route used was the same that those for the preparation of 96 and 108. The synthesized compounds were submitted to the Molecular Docking studies and those that presented a good interaction with protein DYRK1A were evaluated for the inhibitory activity of this protein. Among the evaluated compounds, those possessing the methoxy group at position-7 of the benzene ring presented more than 50% of inhibition of the protein DYRK1A.

Idioma: Português Data de Publicação: 2013 Local de Publicação: Maringá, PR Orientador: Prof.ª Dr.ª Maria Helena Sarragiotto Instituição: Universidade Estadual de Maringá . Centro de Ciências Exatas . Programa de Pós-Graduação em Química Nível: Tese (doutorado em Química) UEM: Departamento de Química

Responsavel: edson
Categoria: Aplicação
Formato: Documento PDF
Arquivo: Valeria A Barbosa - Tese.pdf
Tamanho: 20503 Kb (20995391 bytes)
Criado: 02-02-2018 17:03
Atualizado: 02-02-2018 17:13
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