Ações Consultar Procurar Exibir estatísticas

Dúvidas e sugestões

Consultar: Programa de Pós-Graduação em Química

Título [PT]: Síntese e avaliação da atividade antitumoral e antiprotozoária de derivados 1-substituído-ß-carbolínicos contendo grupos imido-carboxamida na posição-3
Autor(es): Manuela Ribeiro Panice
Palavras-chave [PT]:

ß-carbolinas. Síntese de alcalóides. Atividade antitumoral. Atividade antileishmania, Atividade antitripanossoma. Ftalimida. Maleimida, Succinimida. Brasil.

ß-carbolines. Phthalimide. Maleimide. Succinimide. Antitumor activity. Antitrypanosomal and antileishmanial activities. Brazil.

Maria Helena Sarragiotto [Orientador] - DQI/ UEM Ernani Abicht Basso - DQI/UEM Lilian Tatiani Düsman Tonin - UTFPR

Resumo: Alcalóides ß-carbolínicos podem ser obtidos tanto pela síntese ou pelo isolamento a partir de produtos naturais e apresentam uma gama de propriedades farmacológicas, dentre elas, atividade antimicrobiana, antitripanossoma, antileishmania, antiviral e antitumoral. Estudos de relação estrutura-atividade tem demonstrado que diferentes substituintes, principalmente nas posições-1 e 3 do anel ß-carbolínico, resultam em um aumento da atividade destes derivados. Devido a este potencial desses alcalóides, nosso grupo de pesquisa vem desenvolvendo trabalhos enfocando a síntese, avaliação da atividade farmacológica e estudos de relação estrutura-atividade de compostos ß-carbolínicos 1,3-dissubstituídos. Em continuidade aos nossos estudos e visando a obtenção de compostos com maior atividade, no presente trabalho realizamos a síntese e avaliação da atividade antitumoral, antitripanossoma e antileishmania de uma série de derivados ß-carbolínicos-1-fenilssubsituídos contendo os grupos N-(1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-il), N-(2,5-dioxo-2,5-diidropirrol-2-il) e N-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-carboxamida na posição-3. Compostos contendo as unidades ftalimida, maleimida e succinimida pertencem à classe das imidas e podem ser isolados de produtos naturais ou serem obtidos sinteticamente e apresentam diversas atividades farmacológicas, entre elas: anticonvulsivante, analgésica, anti-inflamatória, antifúngica, antibacteriana, inseticida, antiespasmódica. Para a obtenção dos derivados propostos utilizou-se como intermediários- chave as ß-carbolinas-3-carboidrazidas 58(a-h), as quais foram obtidas a partir da reação de esterificação do L-triptofano comercial 54, com ácido sulfúrico, em metanol, seguida da reação de condensação de Pictet-Spengler, sob catálise ácida, em diclorometano, do Ltriptofano esterificado 55 com aldeídos aromáticos contendo grupos retiradores ou doadores de elétrons para fornecer os derivados tetraidro-ß-carbolínicos 56(a-h). A aromatização de 56(a-h) com o enxofre, em xileno, seguido do tratamento das ß-carbolinas 57(a-h) com hidrazina hidratada, em etanol, forneceu 58(a-h). A preparação dos derivados ß-carbolínicos contendo na posição-3 o grupo N-(1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-carboxamida 59(a-h) foi realizada pela reação de adição nucleofílica de 58(a-h) com anidrido ftálico, em xileno. Os derivados ß-carbolínicos contendo o grupo 3-N-(2,5-dioxo-2,5-diidropirrol-2-il)-carboxamida 60(a,b,d,e) foram obtidos pela reação de adição nucleofílica de 58(a,b,d,e) com anidrido maleico, acetato de sódio, em ácido acético. A obtenção dos compostos contendo a unidade 3-N-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-carboxamida 61(a,b,d-g) foi possível pela reação de 58(a,b,d-g) com anidrido succínico, em tolueno, com a utilização de ácido p-toluenossulfônico como catalisador. A formação dos compostos sintetizados foi confirmada com base na análise dos dados espectroscópicos de massas, IV, RMN 1H e 13C/DEPT e de técnicas bidimensionais de RMN (COSY e HSQC). Os compostos sintetizados foram submetidos à avaliação da atividade antitumoral frente a cultura de células tumorais humanas de glioma (U251), mama (MCF-7), ovário resistente (NCI/ADR-RES) (linhagem com fenótipo de resistência a múltiplas drogas), rim (786-0), pulmão (NCI-H460), próstata (PC-3), ovário (OVCAR-03), cólon (HT29), HaCaT (queratinócito humano). Estes compostos+ também foram avaliados frente às formas epimastigotas de Trypanosoma cruzi e promastigotas de Leishmania amazonensis. Os resultados dos ensaios apontaram compostos com significativa atividade antitumoral, antitripanossômica e antileishmania, principalmente, para derivados ß-carbolínicos contendo o grupo N-(2,5-dioxo-2,5-diidropirrolil)-carboxamida na posição-3. Abstract: Synthetic and naturally occurring ß-carboline alkaloids present a large spectrum of pharmacological properties, including antimicrobial, antitrypanosomal, antileishmanial, antiviral and antitumor activities. Structure-activity relationships studies have demonstrated that presence of appropriated substituents, mainly at positions-1 and -3 of ß-carboline nucleus led to compounds with higher activity. Due to potential of these alkaloids, our research group has been developing works focusing on the synthesis, evaluation of pharmacological activity and structure-activity relationship studies of 1,3-disubstituted-ß-carbolines. In order to obtain compounds with higher activity, in the present work we carried out the synthesis and antitumor, antitrypanosomal and antileishmanial activity evaluation of a series of 1-substituted β-carboline derivatives containing the N- (1,3-dioxo-1,3- diidroisoindol-2-yl), N-(2,5-dioxo-2,5-diidropirrol-2-yl) and N-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-yl)- carboxamide groups at position-3. Compounds containing phthalimide, maleimide and succinimide belong to the class of imides and can be isolated from natural products or be obtained synthetically. These compounds present several pharmacological activities, such as anticonvulsant, analgesic, anti-inflammatory, antifungal, antibacterial, insecticidal and antispasmodic. For preparation of the proposed derivatives, the ß-carbolines-3-carboidrazidas 58(ah) were used as key intermediates. These intermediates were obtained from the esterification of L-tryptophan 54 with methanol and sulfuric acid, followed by Pictet-Spengler condensation of L-tryptophan methyl ester 55 with aromatic aldehydes containing electronwithdrawing or donating groups to provide the 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines 56(a-h). The aromatization of 56(a-h) with sulfur, in xylene, followed by the treatment of ß-carbolines 57(a-h) with hydrazine hydrate, in ethanol, provided 58(a-h). The synthesis of β-carboline-3-N-(1,3-dioxo-1.3-diidroisoindol-2-yl)-carboxamides 59(a-h) was performed by the reaction of 58(a-h) with phthalic anhydride, in xylene. The β-carboline-3-N-(2,5-dioxo-2,5-diidropirrol-2-yl)-carboxamides 60(a,b,d,e) were obtained by the reaction of 58(a,b,d,e,f,h) with maleic anhydride, sodium acetate, in acetic acid. Compounds containing the N-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-yl)-carboxamide 61(a,b,d-g) were obtained by the reaction of 58(a,b, d-g) with succinic anhydride in toluene, with the use of p-toluenesulphonic acid as catalyst. The compounds synthesized were characterized by the analysis of their IR, 1H NMR and 13C/DEPT, including two-dimensional NMR techniques of COSY and HSQC, spectroscopic data. The synthesized compounds were evaluated for their antitumor activity against human tumor cell lines of glioma (U251), breast cancer (MCF-7), ovary resistant (NCIADR/RES), kidney (786-0), lung (NCI-H460), prostate (PC-3), ovary (OVCAR-03), colon (HT29), HaCaT (human keratinocyte). These compounds were also evaluated against epimastigote forms of Trypanosoma cruzi and promastigote forms of Leishmania amazonensis. The bioassay results pointed compounds with significant antitumor, antitrypanosomal and antileishmanial activities, mainly for those β-carboline derivatives containing the group N-(2,5-dioxo-2,5-diidropirrol-2-yl)-carboxamide in position-3.

Idioma: Português Data de Publicação: 2012 Local de Publicação: Maringá, PR Orientador: Prof.ª Dr.ª Maria Helena Sarragiotto Instituição: Universidade Estadual de Maringá . Centro de Ciências Exatas . Programa de Pós-Graduação em Química Nível: Dissertação (mestrado em Química) UEM: Departamento de Química

Responsavel: edson
Categoria: Aplicação
Formato: Documento PDF
Arquivo: Dissertação - Versão Final Completa - Com Ficha catalográfica.pdf
Tamanho: 3849 Kb (3941363 bytes)
Criado: 09-11-2017 16:07
Atualizado: 09-11-2017 16:20
Visitas: 890
Downloads: 9

[Visualizar]  [Download]

Todo material disponível neste sistema é de propriedade e responsabilidade de seus autores.